[发明专利]一种氟吡汀偶联物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种新的化学物质，具体涉及一种氟吡汀偶联物及其制备方法和用途。本发明提供一种氟吡汀偶联物，具有如式II所示结构，进一步提供了制备氟吡汀偶联物的方法，还进一步提供了氟吡汀偶联物在药品检测中的应用。本发明提供的氟吡汀偶联物可用作标准品或对照品以检测氟吡汀药品中含有氟吡汀偶联物的量，从而检测采用各种方法制备的或各种来源的氟吡汀原料或制剂是否符合有关标准的要求。

技术领域：

本发明涉及一种新的化学物质，具体涉及一种氟吡汀偶联物及其制备方法和用途。

背景技术：

氟吡汀的化学名称为2-氨基-3-乙氧羰基氨基-6-对氟苯甲基氨基吡啶，具有式III所示结构：

氟吡汀是临床上广泛使用的无成瘾性镇痛药，疗效确切，安全性好，主要用于：急、慢性轻、中度疼痛，如运动性肌肉痉挛导致的疼痛。DE9321574U1描述了含有氟吡汀马来酸盐作为活性成分的片剂、颗粒剂或栓剂形式的药物制剂。1984年，马来酸氟吡汀胶囊在德国获准上市；2006年9月获得SFDA批准进口。但是，氟吡汀制备或长期储存时不太稳定，实验研究表明，氟吡汀在碱性条件下容易产生杂质，而马来酸氟吡汀胶囊辅料呈弱碱性，可能是其不稳定因素之一。而进一步研究氟吡汀碱性条件下产生的杂质，则有助于提高药品质量和药品的安全性。

发明内容：

针对以上技术缺陷，本发明提供一种新的氟吡汀偶联物，具有如式II所示结构：

本发明还进一步提供了制备氟吡汀偶联物的方法，所述方法包括：

将氟吡汀马来酸盐与碱溶液进行反应得到式II所述化合物；

进一步，所述的反应包括：

i.以式I所示氟吡汀马来酸盐为反应起始原料：

ii.起始原料在溶剂中，碱性条件下，加热偶联即得。

在本发明制备方法中，作为实施方式之一，所述的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或水，以及以上溶剂任意比例组合，优选为乙腈水溶液，其中乙腈∶水(v/v)为1∶1。

在本发明制备方法中，作为实施方式之一，所述的碱性条件为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，以及以上碱任意比例组合，优选为氢氧化钠。

在本发明制备方法中，作为实施方式之一，其中所述的加热温度为60～100摄氏度，优选为80摄氏度。

在本发明制备方法中，所述方法还包括偶联反应产物的分离、纯化，其中所述的分离纯化方法选自柱色谱或制备型液相分离精制或它们的组合。

所述柱色谱分离纯化包括：洗脱剂为正己烷、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇或以上溶剂任意比例组合，优选为石油醚-乙酸乙酯系统；所用分离纯化填料为柱层析硅胶80～120目、100～200目、200～300目，优选为200～300目。

所述制备型液相分离精制包括：流动相为甲醇-水、乙腈-水或甲醇-乙腈-水或它们的组合，进行等度或梯度洗脱，收集产品流份，蒸干或冷冻干燥，即得。

实验研究发现，氟吡汀偶联物具有较大的毒副作用，制备出的氟吡汀药品中氟吡汀偶联物的含量的多少直接影响药品的质量和安全性。

因此，本发明还进一步提供了氟吡汀偶联物在药品检测中的应用，即将氟吡汀偶联物用作标准品或对照品以检测氟吡汀药品中含有氟吡汀偶联物的量，从而检测采用各种方法制备的或各种来源的氟吡汀原料或制剂是否符合有关标准的要求。

附图说明：

图1式II所示结构化合物的HPLC图