[发明专利]具有抗炎活性的拟肽类化合物及其制备方法和药物用途

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新的拟肽类小分子化合物在制备抗炎药物中的应用。药理学研究表明，该类新化合物可以显著的抑制脂多糖(LPS)引起的小鼠巨噬细胞RAW 264.7中NO,TNF‑α,IL‑1β表达，且具有剂量依赖性，可以用于预防和治疗炎症相关的疾病。该制备方法的原料简单易得，合成路线简单，总收率高，具有良好的经济效应和应用前景。其结构如通式(1)、(2)、(3)所示，具有明显的生物活性。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地说是涉及一类具有抗炎活性的化合物、制备方法及含有该化合物的药物组合物，并作为治疗剂特别是作为GRPR抑制剂在预防和治疗炎性疾病的药物中的用途。

背景技术

炎症是指具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的一种防御反应，血管反应是炎症过程中的中心环节。炎症的局部反应包括红、肿、热、痛及功能障碍，发热及末梢血中性粒细胞升高是炎症的全身反应[朱依谆，殷明.药理学[M].北京：人民卫生出版社，2012：311-313]。研究和临床表明，炎症在多个组织和器官中均会发生，并使组织和器官产生损伤。例如，炎性脑病帕金森病(Parkinson’s disease，PD)、阿尔茨海默病(Alzheimerdisease，AD)、皮肤炎症及其引起的瘙痒、关节炎或类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、胃炎、肾炎、肝缺血再灌注损伤等。

目前研究表明GRPR具有调节肠胃的功能，可以调节肠胃蠕动能力、调节胃酸分泌和肠内离子的转运等。GRPR具有多种中枢作用，具有过饱效应，调节体温、生理周期和某些行为举止，调整压力、焦虑、恐惧和记忆等作用。GRPR影响肿瘤组织的生长和分化。孙璐等[孙璐，陆叶兰，简春燕等.胃泌素释放肽受体拮抗剂RC-3095通过抑制TLR4途径减轻小鼠肝缺血再灌注损伤的研究,中国现代医生,2017,55(4):37-43]证明胃泌素释放肽受体拮抗剂能明显减轻肝缺血再灌注损伤模型小鼠肝脏坏死程度，抑制炎症因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)的释放。Czepielewskia RS等[Czepielewskia RS,Portoa BN,Rizzo LB,Roesler R,Abujamra AL,Pinto LG,Schwartsmann G,Cunha FdQ and Bonorino C.Gastrin-releasing peptide receptor(GRPR)mediates chemotaxis inneutrophils.Proceedings of the National Academy of Sciences,2012,109(2),547-552]通过实验证明GRPR抑制剂可抑制关节炎患者中性粒细胞向关节液的迁移，从而达到治疗效果。Ricardo Machado Xavier等人[Oliveira PG,Brenol CV,Edelweiss MI,BrenolJCT,Petronilho F,Roesler R,Pizzol D,Schwartsmann G and Xavier RM.Effects ofan antagonist of the bombesin/gastrin-releasing peptide receptor on completeFreund’s adjuvant-induced arthritis in rats.Peptides,2008,29(10),1726-1731；Oliveira PG,Gerspan R,Pinto LG,Meurer L,Brenol JCT,Roesler R,Schwartsmann G,Cunha FQ and Xavier RM.Protective effect of RC-3095,an antagonist of thegastrin-releasing peptide receptor,in experimental arthritis.Arthritis&Rheumatism,2011,63(10),2956-2965]通过实验证明胃泌素释放肽受体抑制剂对胶原诱导性关节炎(CIA)模型和抗原诱导的关节炎(AIA)模型均具有保护作用，并且最近[Clarimundo VS,Farinon M,PedóRT,Teixeira VON,C,Gulko PS,Xavier RM,Oliveira PG.Gastrin-releasing peptide and its receptor increase arthritisfibroblast-like synoviocytes invasiveness through activating the PI3K/AKTpathway.2017,Peptides,95,57-61]他们通过实验证明了在小鼠类风湿性关节滑膜细胞(FLS)中GRPR异常高表达，GRP通过AKt通路激活FLS的侵袭作用。