[发明专利]一种用于预防或治疗脓毒症的药物组合物

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于预防或治疗脓毒症的药物组合物。本发明公开了石杉碱甲（Huperzine A,HupA）与泰能（TIENAM）两者联合应用于制备预防或治疗脓毒症的药物用途及按该方法制备的药物。本发明的HupA与抗生素泰能（TIENAM）联用有明显的治疗效果，使盲肠结扎穿孔（Cecal Ligation and Puncture，CLP）脓毒症小鼠存活率由15%进一步提升至50%（P<0.05），并不同程度地抑制血清中炎症因子的表达，显著降低脓毒症对肺、肝等组织的病理损伤，抑制器官衰竭。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种用于预防或治疗脓毒症的药物组合物。

背景技术

脓毒症（Sepsis）发病机制十分复杂，临床上表现为炎症介导的组织损伤、器官衰竭以及免疫抑制状态，其显著特点是细胞因子生成失控，造成组织损伤，并与肠道细菌/毒素移位、炎症反应的网络调控、免疫功能紊乱、凝血功能障碍、机体多器官和系统功能改变及其相互影响、基因多态性等病理过程有关，其发病机制至今尚未明了。2016年2月美国重症医学会（SCCM）与欧洲重症医学会（ESICM）联合发布最新脓毒症定义及诊断标准，认为脓毒症是机体对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，该定义更关注机体应对感染时所发生的复杂病理生理反应，强调“危及生命的器官功能障碍。

在治疗脓毒症药物药效评价中，动物模型死亡率应达到或超过50%，方能确切反映药物的治疗效果。盲肠结扎穿孔（Cecal Ligation and Puncture，CLP）脓毒症小鼠模型因动物价廉易得等优点被广泛应用，CLP能引发与人类脓毒症非常相似的炎症、免疫、血流动力学、生物化学改变，被认为是目前脓毒症动物模型的金标准。毒血症和细菌感染模型可以人为精确控制感染剂量，稳定性和重复性好，然而从脓毒症临床发病的角度看，患者体内存有感染病灶，感染灶会持续性地释放病菌和内毒素，从而引起全身炎症反应和循环代谢状态的改变。短暂一过性的输入内毒素或菌丛可引起动物快速死亡，不能很好地模拟临床特征。小鼠CLP 脓毒症模型通过破坏肠道屏障，引起肠内菌丛持续性弥漫释放，模拟临床阑尾炎或憩室炎穿孔导致腹膜感染而引起的脓毒症，其优点在于病情非一过性，会出现全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合症等临床上脓毒症患者的病理过程，较注射LPS 或活菌的诱导方法与与脓毒症病人的临床表现具有更好的临床相关性。

石杉碱甲Huperzine A是一种高效的乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitors，AChEI），临床上对阿尔茨海默症（Alzheimerdisease，AD）、增强学习记忆、改善空间记忆障碍等方面具有特殊疗效，对中枢乙酰胆碱酯酶（Acetylcholinesterase）具有高效、可逆、高选择性的抑制作用，可促使乙酰胆碱（Acetylcholine，Ach）的累积。在作为副交感神经和先天免疫系统之间的联系的胆碱能抗炎通路（Cholinergic anti-inflammatory pathway，CAP）中，传入迷走神经传入脑的炎性刺激信号，经中枢神经系统整合，通过传出迷走神经末梢释放乙酰胆碱，能特异性地与免疫细胞上胆碱能受体结合，抑制炎症细胞因子释放，进而有效抑制局部和全身炎性反应；发明人的前期研究发现HupA对脓毒症小鼠模型具显著的保护作用，其保护机制与激活α7nAChR-STAT3信号通路、抑制NF-κB磷酸化水平、减少核转录因子NF-κB的入核有关。