[发明专利]芬太尼类似物及其应用

说明书

芬太尼类似物及其应用，化合物符合下述结构通式：其中，R₁为氢、甲基、羟基、甲氧基、卤素、氰基，R₂为苯基、苄基、3,5‑二甲基苄基。本发明的化合物体现μ‑阿片受体激动作用，弱β‑arrestin2(抑制素蛋白2)招募作用。因此，本发明的化合物可作为镇痛药物，可以克服激活β‑arrestin2信号通路导致的呼吸抑制作用。

技术领域

本方面属于制药领域，提供一类能够激动μ-阿片受体G-蛋白偶联信号通路，但较少激活β-抑制素蛋白2(β-arrestin2)信号通路的芬太尼类似物及其应用。

背景技术

芬太尼是临床上最常用的镇痛药物之一，用于缓解急性疼痛。芬太尼透皮剂临床上用于治疗慢性疼痛，如癌症性疼痛。由于这些药物长期使用，会产生耐受、成瘾、恶心、呕吐、呼吸抑制、便秘、内分泌失调等一系列副作用。因此，目前临床上还没有合适的治疗药物以满足慢性疼痛患，特别是癌症性疼痛患者的需要。呼吸抑制是芬太尼临床上一个主要副作用，不当使用和吸毒人员过量摄取造成的呼吸抑制是芬太尼致死的主要原因。

芬太尼通过作用于阿片受体起作用。阿片受体主要分为μ、δ、κ三种，芬太尼主要通过作用于μ-受体起作用。阿片受体是G-蛋白偶联的受体蛋白，当配体激动阿片受体时，它即激动偶联的G-蛋白信号通路，也激活β-抑制素蛋白2(β-arrestin2)的信号通路。阿片受体的药理学和药物化学研究表明，兼具μ-受体激动活性δ-受体拮抗活性的阿片配体具有弱的耐受性和依赖性(ACS Chem Neurosci.2013；4(9):1256-66；Br J Pharmacol.2018,doi:10.1111/bph.14148,in press)。近来药理学研究表明，G-蛋白信号通路的激活和镇痛作用有关，β-arrestin2信号通路的激活和阿片受体的副作用，特别是呼吸抑制有关。偏向性的(biased)激活G-蛋白信号通路而很少或不激活β-arrestin2信号通路的阿片配体和吗啡相比具有更低的呼吸抑制作用和更高的治疗指数(J Pharmacol Exp Ther.2013；344(3):708-17)。最近，G-蛋白偏向(G-protein biased)的阿片受体激动剂的研究受到研究人员和制药公司的高度关注。TRV130(oliceridine)是一个G-蛋白偏向的阿片受体，最近该药完成了临床研究(J Pain Res.2017；10:2413-2424；Pain.2014；155(9):1829-35；J MedChem.2013；56(20):8019-31)。在研究中TRV130和吗啡相比体现了具有显著差异的恶心、呕吐、呼吸抑制发生率，Trevena公司已在17年向美国FDA提出了新药申请。最近，Manglik等报道了G-蛋白偏向的PZM21，该化合物在动物模型上没有呼吸抑制作用(Manglik A,et al,Nature,2016,537,185-190),Schmid等报道了G-蛋白偏向的SR系列化合物，这些化合物体现镇痛活性的同时，呼吸作用也很弱(Schmid CL,et al.Cell,2017,171,1165-75)，进一步的研究发现，对β-arrestin2信号通路作用越弱，药物的安全性越高，治疗窗口越宽。这些药理化学和药物化学的研究为新型镇痛药物的研究提供了方向。

通过对芬太尼的构效关系研究，我们发现，数个芬太尼类似物在保留强大μ-受体激动活性的同时，大大降低了对β-arrestin2信号通路的激活作用，提示新的芬太尼类似物和芬太尼相比具有更低的呼吸抑制作用和更宽的治疗窗口。另外，其中一个化合物虽然μ-受体激动活性较弱，但体现较强的δ-拮抗活性及对β-arrestin2信号通路完全没有激活作用，提示这样的化合物耐受性、依赖性、呼吸抑制、胃肠道副作用都很低。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供了一类具有低β-arrestin2蛋白激活作用的芬太尼类似物，及其在镇痛治疗中的应用。

技术方案：芬太尼类似物，符合下述结构通式：