[发明专利]一种基于多糖的还原响应自解聚接枝聚合物及其制备方法、用途

说明书

本发明涉及医用高分子材料领域，公开了一种基于多糖的还原响应自解聚接枝聚合物及其制备方法、用途。本发明的还原响应的自解聚聚合物的结构为多糖‑接枝（二硫键）‑自解聚聚合物，该聚合物在低浓度的还原剂状态下即可被触发降解为小分子，更容易促进药物释放和从体内代谢。在制备方法上，多糖和自解聚聚合物通过“无铜点击“反应偶联，反应高效无毒。此外，该基于多糖的还原响应自解聚接枝聚合物可在水中自组装形成核壳结构的胶束，可用于负载疏水化疗药物，由于多糖良好的生物相容性和“隐身”特性，通过EPR效应在肿瘤部位有效聚集，然后被肿瘤部位还原环境触发自解聚聚合物解聚，快速释放药物，发挥疗效。

技术领域

本发明涉及医用高分子材料领域，尤其涉及一种基于多糖的还原响应自解聚接枝聚合物及其制备方法、用途。

背景技术

癌症严重危害着人类的生命健康，已被列为人类面临的仅次于心血管疾病的“第二号杀手”。化疗是一种主要的治疗手段，然而由于化疗药物严重的毒副作用，使得化疗效果并不理想。

纳米技术是一门新兴的交叉性很强的综合性学科，纳米颗粒具有量子尺寸效应、比表面积大、易于表面修饰等优点，在药物传输的应用方面具有诸多优越性。利用纳米颗粒负载化疗药物到达肿瘤部位，通过肿瘤部位的还原环境触发纳米颗粒的结构改变，进而释放所携带的药物，是一种提高疗效、降低毒副作用的方法。

然而传统的双亲性还原响应聚合物载体在还原剂谷胱甘肽的作用下只能分解为不同的聚合物，而大分子疏水聚合物不容易被代谢，从而在体内蓄积，存在长期毒性的风险；另外，常规的还原响应聚合物需要大量的谷胱甘肽切断二硫键，从而引起胶束的解离，实现药物释放。点击反应从2001年被提出至今受到广泛关注，并且被广泛应用到多糖的改性中，然而常规的点击反应需要铜离子催化，而铜离子在体系中难以除去，在生物医药应用中会产生毒性而被限制应用。虽然有许多基于无铜催化的点击反应出现，但是由于合成步骤繁琐，其广泛应用受到了限制。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种基于多糖的还原响应自解聚接枝聚合物及其制备方法、用途。本发明还原响应的自解聚聚合物的结构为多糖-接枝(二硫键)-自解聚聚合物，该聚合物在低浓度的还原剂状态下即可被触发降解为小分子，更容易促进药物释放和从体内代谢。在制备方法上，多糖和自解聚聚合物通过“无铜点击“反应偶联，反应高效无毒。此外，该基于多糖的还原响应自解聚接枝聚合物可在水中自组装形成核壳结构的胶束，可用于负载疏水化疗药物。由于多糖良好的生物相容性和“隐身”特性，通过EPR效应在肿瘤部位有效聚集，然后被肿瘤部位还原环境(高浓度的谷胱甘肽环境)触发自解聚聚合物解聚，快速释放药物，发挥疗效。

本发明的具体技术方案为：一种基于多糖的还原响应自解聚接枝聚合物，该聚合物的结构为多糖-接枝(二硫键)-自解聚聚合物；所述多糖带有叠氮基团，所述自解聚聚合物的端基为炔基，炔基通过二硫键连接到自解聚聚合物上，自解聚聚合物通过“无铜点击”反应接枝到多糖上。本发明的聚合物可通过打断二硫键触发聚合物解聚。

本发明的创造点在于：

1.多糖通过无铜点击反应改性。传统的铜催化点击反应改性多糖被广泛使用，但铜有毒，而常规的无铜催化，炔基合成复杂，本发明利用的丙炔酯基和叠氮无铜催化反应在多糖的改性中未见报道。

2.常规的双亲性多糖衍生物都是通过多糖和疏水嵌段通过二硫键连接，而在响应的时候通过谷胱甘肽(GSH)切断二硫键响应。然而在这种体系中，在GSH切断二硫键后，会形成亲水段和疏水段两部分，疏水段聚集，不容易代谢，且药物被包埋在里面，不利于发挥疗效。本发明利用特殊的自解聚聚合物替代传统疏水嵌段，所得的多糖-接枝(二硫键)-自解聚聚合物可在GSH作用下，疏水段最终解离成小分子，更容易被代谢掉，且促进药物释放。并且一个GSH可以触发一跟疏水链的解聚，需要GSH量少。

3.本发明聚合物带有二硫键，可被用于无铜点击的还原响应功能分子尚未被报道过。