[发明专利]一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法

说明书

本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，先将替诺福韦的N‑甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，进行取代反应，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；将所述替诺福韦二吡呋酯粗品溶解于乙酸乙酯中，降温进行析晶；当有晶体析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中，进行恒温养晶，得到替诺福韦二吡呋酯。本发明所提供的制备方法所得替诺福韦二吡呋酯的纯度可达97.42％，收率可达75.60％，相对于现有技术，有显著提高。

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法。

背景技术

富马酸替诺福韦二吡呋酯是由美国Gilead sciences公司研制的核苷酸逆转录酶抑制剂(nucleotide reverse transcriptase inhibitors，NtRTIs)。美国FDA于2001年批准其上市，用于治疗艾滋病(HIV感染)，2008年又批准其用于治疗慢性乙型肝炎(HBV感染)。富马酸替诺福韦二吡呋酯具有耐受性好、耐药率低、停药反弹率低、肾毒性小等特点，特别是对HIV合并HBV感染患者具有较好的临床应用前景。富马酸替诺福韦二吡呋酯是替诺福韦的前药，由于替诺福韦几乎不经胃肠道吸收，所以要进行酯化、成盐为富马酸替诺福韦二吡呋酯，使其具有水溶性，才能被迅速吸收并在体内降解为替诺福韦，发挥抗病毒作用。

现有技术中大部分合成富马酸替诺福韦二吡呋酯的路线与原研路线一致，即首先合成替诺福韦，再与氯甲基碳酸异丙酯在三乙胺的作用下发生取代反应生成替诺福韦二吡呋酯，将替诺福韦二吡呋酯与富马酸成盐，析晶过滤得到富马酸替诺福韦二吡呋酯(API)。但现有技术对中间过程的控制各不相同，主要可分为两种：一种是合成得到替诺福韦二吡呋酯粗品后，直接与富马酸成盐合成API；另一种是将替诺福韦二吡呋酯粗品经析晶过滤，得到纯度较高的替诺福韦二吡呋酯后，再与富马酸成盐。前者替诺福韦二吡呋酯粗品不经处理，纯度较低，经过后续的成盐反应后，所得API的纯度也很低；后者对替诺福韦二吡呋酯粗品进行了析晶提纯，虽然中间体替诺福韦二吡呋酯的纯度提高了，但中间体的收率非常低，仅为40～60％，经成盐后所得API的收率仅为30～43％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的制备方法，本发明提供的制备方法显著提高了替诺福韦二吡呋酯及其富马酸盐的收率，且所得产品具有较高的纯度。

为实现上述目的，本发明提供了一种替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)将替诺福韦的N-甲基吡咯烷酮溶液与氯甲基碳酸异丙酯、相转移催化剂、三烷基胺类缚酸剂混合，进行取代反应，得到替诺福韦二吡呋酯粗品；

(2)将所述替诺福韦二吡呋酯粗品溶解于乙酸乙酯中，降温进行析晶，当有晶体析出时，将异丙醚加入至开始析晶的体系中，进行恒温养晶，得到替诺福韦二吡呋酯。

优选的，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、四甲基溴化铵、甲基三乙基溴化铵、四丁基氟化铵或四丁基氯化铵。

优选的，所述三烷基胺类缚酸剂为三乙胺、三正丁胺或二异丙基乙基胺。

优选的，所述取代反应的温度为45～55℃，所述取代反应的时间为4～5h。

优选的，所述替诺福韦的质量与乙酸乙酯的体积之比为1g:2～3mL。

优选的，所述析晶的温度为10～15℃。

优选的，所述乙酸乙酯与异丙醚的体积比为1:1～10。

优选的，所述恒温养晶的温度为10～15℃，所述恒温养晶的时间为3～4h。

本发明还提供了一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法，包括如下步骤：

(1)按照前述任一种技术方案所述的制备方法制备替诺福韦二吡呋酯；