[发明专利]用于肿瘤靶向性CT成像的含碘纳米粒子及其制备方法

说明书

本发明涉及一种用于肿瘤靶向性CT成像的纳米造影剂的制备及其应用。它是基于临床所用小分子CT造影剂碘帕醇，先设计并合成可用于聚合的含碘功能性单体化合物。随后采用沉淀聚合法制备粒径适当的含碘聚合物纳米粒子，并对其进行聚乙二醇和RGD肽表面修饰，从而得到具有肿瘤靶向性CT成像功能的纳米造影剂。本发明制备的含碘纳米粒子可作为用于肿瘤CT成像的造影剂，为肿瘤的高灵敏诊断提供了可靠的理论基础和方法依据。

技术领域

本发明涉及一种用于肿瘤靶向性CT成像的含碘纳米粒子及其制备方法，具体说是一种用于肿瘤靶向性CT成像的含碘纳米粒子造影剂的制备方法及其临床应用。

背景技术

恶性肿瘤位居我国疾病死因之首，一些癌症由于早期症状不明显，导致诊断非常困难，症状一旦出现，其病程大多已进入中晚期。因此肿瘤的早期精准诊断是非常重要的。目前，临床上肿瘤的早期诊断主要依赖于正电子发射计算机断层扫描-X射线计算机断层扫描（PET-CT），即以放射性的正电子核素标记葡萄糖等人体代谢物作为造影剂，利用高代谢区对该造影剂的高摄取性能，通过PET与CT的融合图像确定肿瘤位置，虽然实现了代谢功能成像与形态学影像的互补，但患者受到放射性同位素和X-射线的双重辐射，所以急需找到对患者损伤较小、成本更低的新方法有效诊断肿瘤。X线CT是现代医学中最重要的非侵入性成像诊断技术之一，在临床已经使用大半个世纪，由于其成像原理的限制，很难分辨软组织的微小变化。因此，CT 的一些低组织分辨率就要求使用造影剂来增加病变组织与正常组织的密度差别，使得肿瘤或者器官显像。因此，发展高特异性和高灵敏度的CT影像学造影剂来提高肿瘤的早期诊断和疾病的精确诊断是当前医学和影像诊断学的发展趋势。

目前临床上广泛使用的水溶性造影剂均为三碘苯环的衍生物，如碘海醇、碘帕醇、碘普罗胺、泛影葡安等。然而，由于这些CT造影剂均为含碘小分子，在体内循环时间短，无选择性，大剂量使用又会导致严重不良反应及部分患者过敏的问题，因而极大的限制了它们在一些部位如肿瘤、肝、淋巴结等部位的靶向成像和血管造影。过去十几年中，研究者利用纳米粒子的可体内长循环、实体瘤组织的高通透性和滞留效应（EPR效应）、容易进行表面修饰及整合多功能于一体等独特的性能来解决这一问题。纳米造影剂可通过增加局部的碘浓度，显著的增加造影的效果。纳米造影剂的药代动力学与小分子碘造影剂明显不同，其具有更长的体循环时间，增加了造影剂与作用靶点结合的机率。纳米造影剂主要是将含碘小分子造影剂发展成含碘纳米粒子，包括乳液、脂质体、脂质蛋白、聚合物纳米粒子和不溶性纳米材料等。然而欲获得较好成像效果，一般造影剂需达到20-30 mg I/mL血液浓度，因而临床注射造影剂浓度需170-190 mg I/mL左右。许多含碘纳米粒子在这样高的浓度下往往不能稳定存在，如一些通过自组装方法得到的聚合物含碘纳米粒子；有些含碘纳米粒子在体内也存在不稳定的问题（如一些乳液和脂质体等）；还有些含碘聚合物纳米粒子具有一定毒性，因而制备结构稳定和生物安全的含碘纳米粒子是非常必要的。

研究发现粒径为20-200 nm的粒子通常可以通过EPR效应到达肿瘤病灶。然而EPR效应是一个被动靶向过程，难以令纳米粒子在肿瘤部位达到有效的蓄积。与正常血管不同，肿瘤组织包含很多新生血管，其特异性的表达多种受体，包括整合素、VEGFR、ephrin-B4、ephrin-B2、Delta-like ligand 4（DLL4）等。其中整合素之一αvβ₃，在多种肿瘤（如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、脑癌等）细胞表面高表达，被公认为是用于肿瘤成像和治疗的优秀靶点。RGD是整合素的一种竞争性抑制剂，是研究最为广泛的新生血管靶向多肽，能够特异性结合整合素αvβ₃，多项研究表明RGD肽能够有效介导药物或造影剂至肿瘤组织。

发明内容