[发明专利]一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的清洁生产方法

说明书

本发明属于新药制备技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的清洁生产方法。本发明以三氯氧磷为氯代试剂、采用芳环类溶剂在碘化咪唑鎓盐的催化下，对3‑氰基‑4‑羟基‑6‑乙酰胺基‑7‑乙氧基喹啉进行氯化制备抗肿瘤药物培利替尼中间体3‑氰基‑4‑氯‑6‑乙酰胺基‑7‑乙氧基喹啉；本发明大大降低了三氯氧磷的用量，仅2.0eq即可实现良好的反应转化，降低了环保压力，并且提高了产品质量和收率。

技术领域

本发明属于新药制备技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的清洁生产方法。

背景技术

培利替尼化学名为(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺，结构式如下：

该药物是美国Wyeth公司研发的不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，临床可用于治疗晚期非小细胞肺癌、结肠直肠癌等。

江苏奥赛康药业股份有限公司蔡继兰等人对培利替尼合成路线(中国医药工业杂志，2013,44(2)：125-127，Pelitinib的合成)进行了综述。培利替尼母核结构中含有氨基喹啉片段，该结构片段由对应的氨基与氯代喹啉进行亲核取代反应制备而成，反应式如下：

然而其原料氯代物是由对应的羟基物在氯代试剂的存在下反应生成，目前由羟基物转化为氯代物该步反应收率较低；US 20080161575 A1中公开了由羟基物制备氯代物的方法，该方法中以大大过量的三氯氧磷为氯化试剂和溶剂进行回流反应，收率仅为65％，副产物较低，纯度仅为82％；蔡继兰等人(中国医药工业杂志，2013,44(2)：125-127，Pelitinib的合成)在US 20080161575 A1基础上对该方法进行了优化，提高了三氯氧磷的用量，降低了反应温度，收率提高到了68.9％，但其纯度仍然不高，仅为85％左右，且大量三氯氧磷的加入增加了后处理压力。

所以开发一种新清洁工艺来替代现有工艺制备氯代物，为抗肿瘤药物培利替尼的研发提供批量中间体具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中三氯氧磷用量多、反应副产多、收率低的缺点，本发明提供了一种3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉氯代新方法；本发明以三氯氧磷为氯代试剂、采用芳环类溶剂在碘化咪唑鎓盐的催化下，对3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉进行氯化制备抗肿瘤药物培利替尼中间体3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉；本发明大大降低了三氯氧磷的用量，仅2.0eq即可实现良好的反应转化，降低了环保压力，并且提高了产品质量和收率。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种抗肿瘤药物培利替尼中间体的生产方法，以三氯氧磷为氯化剂，在溶剂和有机胺的存在下，以碘化咪唑鎓盐为催化剂，对3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉进行氯化形成抗肿瘤药物培利替尼中间体3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉，反应式如下：

具体包括以下步骤：

1)反应器中加入底物3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉、有机胺和溶剂室温下搅拌溶解3-5min；所述溶剂为芳环类溶剂或DMF；

2)一次性加入三氯氧磷，然后维持体系温度为0-10℃，然后再加入碘化咪唑鎓盐搅拌均匀保温搅拌0.5-1h；在试验前期中研究了加了顺序，若是将羟基物(3-氰基-4-羟基-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉)分散于溶剂中高温下滴加到氯代试剂中，可以在一定限度上提高反应的选择性，减少副反应聚合物分子在产品中的含量；然而此方法比较难操作，尤其是在放大生产中，羟基物在体系中不能做到快速有效的混合，另外随着生产规模的放大，滴加时间会大大延长，而且重复性变差；