[发明专利]抗Hib-RSV-脑膜炎球菌联合疫苗

说明书

本发明公开了一种抗Hib‑RSV‑脑膜炎球菌联合疫苗，所述联合疫苗包括：Hib‑脑膜炎球菌中间体和RSV免疫中间体，所述脑膜炎球菌免疫中间体包括改性ΔfHbp蛋白、柔性连接肽段和NadA蛋白，所述重组ΔfHbp蛋白包含fHbp可变体V1的VA、VB结构域以及fHbp可变体V3的VC、VD、VE结构域，Hib荚膜多糖活化后缀合于ΔfHbp蛋白和/或NadA蛋白上；所述RSV免疫中间体的抗原为可引起机体免疫反应的RSV膜表面融合蛋白F和/或附着蛋白G，其中表达蛋白抗原的核酸序列重组在核酸载体上，重组蛋白的核酸序列以减毒胞内细菌为细菌载体；上述组分的免疫中间体分别制备，临用混合。

技术领域

本发明涉及一种抗Hib-RSV-脑膜炎球菌联合疫苗，属于生物制药领域。

背景技术

一、流感嗜血杆菌及其流行病学

流感嗜血杆菌中b型流感嗜血杆菌侵袭力最强的一个血清型，是引起小儿严重感染的重要致病菌，其感染对象主要是5岁以下儿童，尤其是2岁以下的婴幼儿。Hib通过易感者呼吸道传播，定植于鼻咽部，可表现为无症状携带，持续数月，少部分人群则发生Hib侵袭性疾病。Hib感染最常见的疾病为脑膜炎与肺炎，另外还包括骨髓炎、脓毒性关节炎，会厌炎及败血症等。Hib最重要的致病因子是其荚膜多糖PRP，能在Hib感染和克隆过程中提供生存优势，抵抗补体介导的吞噬作用，抑制血清杀菌活性，逃脱鼻粘膜免疫，促进细菌在人群中的传播。

Hib结合疫苗根据PRP长度、载体蛋白不同常见的有四种，其免疫原性各有特点：(1)以白喉类毒素蛋白为载体的结合疫苗(PRP-diphthena toxoid，PRP-D)：与Hib多糖疫苗免疫原性相似，具有一定的年龄特点，成人初次接种后就可产生较高水平的抗体，而>15月的儿童虽可以产生较高水平抗体，但加强接种后无长期保持作用。(2)以B组脑膜炎双球菌胞膜蛋白为载体的结合疫苗(PRP-OMP):PRP-OMP对所有年龄组人群均有较好的免疫原性。第1剂接种后，大多数人均能产生高水平的抗体。再次接种后的抗体效价亦大于PRP-D，Hb-OC，PRP-T，但PRP-OMP的抗体维持的时间短，且抗体峰值水平较Hb-OC，PRP-T低。(3)以减毒的白喉类毒素CRM197为载体的结合疫苗(Hb-OC，PRP-CRM197)：2月龄婴儿第1剂接种产生的抗体水平较低，但4和6月龄分别再次注射后可诱导出高水平的抗体，1年后抗体仍可维持一定的水平。(4)以破伤风类毒素为载体的结合疫苗(PRP-T)：与Hb-OC类似，在较大儿童及成人，第1剂接种即可显示较好的免疫原性。小婴儿对第1剂接种免疫反应较弱，第2剂及第3剂再次接种后即能产生较高水平的抗体，且抗体水平维持时间较长。目前，国内及国际上主要使用的是PRP-CRM197，PRP-T两种，PRP-T适用于大多数年龄段人群的Hib疫苗接种。

二、呼吸道合胞病毒及其流行病学

呼吸道传染病至今仍然是世界上导致死亡的主要原因之一，而流感病毒(Influenza virus，FLU)和呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus，RSV)则是重要的呼吸道病原体。目前，流感已有安全有效的不同类型疫苗，为流感的防控提供了保证。而RSV由于自身免疫特性，尚无有效的疫苗可用。RSV是引起婴幼儿下呼吸道感染最重要的病原，也是造成老年人和免疫缺陷成人住院和因肺炎死亡的重要原因。据统计，6个月以内的婴幼儿因RSV感染导致住院率达70％，2周岁以内的儿童感染率甚至高达99％。RSV因其致病范围广，病情高发，且会引起严重的并发症等，给人类健康和生命安全造成了严重威胁。世界卫生组织已将RSV疫苗定为优先发展的疫苗之一。