[发明专利]一种降解速率可控的可降解封堵器的制备方法

说明书

本发明公开了一种降解速率可控的可降解封堵器的制备方法，所述可降解封堵器包括丝材和阻流膜，其特征在于，采用在丝材的表面增加生物相容性涂层，阻隔丝材与水接触，延缓其力学性能降低速度和降解速率，使其能够在人体内完全内皮化之后才开始逐步降解；或者在丝材和阻流膜的表面引入能促进内皮化速度的基团、肽键、生长因子和药物中的任意一种或几种，使封堵器植入后更快的完成内皮化。采用本发明制备的可降解封堵器使封堵器的降解速度可控，减缓可降解封堵器的降解速度，其应用于心脏隔膜时，能确保心脏隔膜内皮化后才开始降解，避免了封堵器在早期脱落或碎片栓塞等问题。

技术领域

本发明涉及一种降解速率可控的可降解封堵器的制备方法，属于医疗器械技术领域。

背景技术

非晶态聚物有三种力学状态，它们是玻璃态、高弹态和粘流态。在玻璃化转变温度T_g以下，高聚物处于玻璃态，为刚性固体，在外力作用下只会发生非常小的形变；在熔融温度T_m以上，高聚物处于黏流态，材料逐渐变成粘性的流体，此时形变不可能恢复；在玻璃化转变温度T_g以上，熔融温度T_m以下，高聚物处于高弹态，材料的弹性形变量明显地增加，并在这个温度区间形变相对稳定。很多高分子材料具备超弹性就是利用了他们在高弹态所表现出来的优异性能。

传统封堵器使用的是具有超弹性和形状记忆性的NiTi合金丝编织，而金属材料最大的缺点就是不可降解，术后存在心律失常、传导阻滞、Ni离子析出、瓣膜损伤等问题。植入患者心脏后患者需终身携带，对人体的远期安全性尚缺乏数据支持。特别是儿童，心脏还在不断发育，封堵器的远期安全性还没有长期随访资料的证明。

目前，常用于制作可降解封堵器的生物可降解材料主要包括：聚乳酸系列(PLA类，聚左旋乳酸PLLA在缓冲溶液中的降解曲线如图2所示)、聚对二氧环己酮(PDO)、聚羟基乙酸(PGA，聚羟基乙酸PGA在缓冲溶液中的降解曲线如图3所示)、聚己内酯(PCL)、聚羟基丁酸酯(PHB)等。PDO高分子材料的玻璃化转变温度(Tg)约为-10℃，较低，熔融温度(Tm)约为100℃，因此在室温条件(20℃左右)下处于高弹态，比较柔软，利于编织。PPO是结晶聚合物，结晶度在37％左右，熔点大约为110℃，其抗张强度、降解过程中强度保留率大、打结强度等性能都较好。而PLA类材料虽然生物相容性好，力学性能优异，降解周期慢，但是玻璃化转变温度(Tg)在50～60℃，略高，因此在室温条件下处于玻璃态，比较硬，不利于编织，在可降解领域应用中多作为管材，通过激光切割的纺织对其加工后定型，例如可降解支架。PGA类材料，玻璃化转变温度为35℃左右，柔性差，虽然结晶度高，但是在空气中易吸潮降解，不易保存，降解速率较快，植入组织15天后开始吸收，30天后大量吸收，60～90天完全吸收，机械性能丧失较快，不适合制作封堵器(聚羟基乙酸在缓冲溶液中的降解曲线如图3所示)。聚己内酯(PCL)的玻璃化转变温度低，为-60℃，材质柔软，但是降解周期长，降解非常缓慢。1年内仅分子量降低，2年左右材料开始降解为碎片，3～5年完全降解。如图1所示，为大鼠体内PCL的分子量随时间的变化数据图表。

PDO/PPDO poly(p-dioxanone)是聚对二氧环己酮的缩写。于20世纪70年代末由美国Ethicon公司开发了商品名为PDS的外科手术缝合线，它为单丝结构，特殊的表面结构使得其对伤口的损害小，降解性能好，柔性高于其他聚GA缝合线，有着独特的优越性。

PDO的降解是一个水解过程，水解的快慢部分取决于水分子与酯键作用的难易程度。PDO纤维降解的较为平缓，在降解初期能保持一个较好的强度。随着水解的进行，材料的非晶区以及取向结构遭到了破坏，材料强度急剧下降，直到最后晶区发生降解。PDO在人体内最终可以完全分解成二氧化碳和水，无化学残留，被广泛用于医疗美容的埋线提升术中。

目前，上海形状记忆合金材料有限公司研发的可降解封堵器使用的材料主要为：1.编织丝材(聚对二氧环己酮PDO)，2.阻流膜(聚乳酸PLA类)。