[发明专利]化合物的治疗用途

说明书

具有式(I)R1‑COOH的化合物，其中R1是具有C_7‑11主链的烷基或烯基，任选在该主链的任意C位置处被C_1‑6烷基支化，或其药用盐、酰胺或酯，其中烷基或烯基的主链和/或支链烷基任选被一个或多个杂原子中断，条件是当R1是具有C₇主链的烷基时，支化不是仅由在R1的α碳处的己基构成、或仅由在R1的γ碳处的甲基构成、或仅由在R1的β和ω‑1碳两处的单个甲基构成，并且条件是当R1是具有C₈或C₁₁主链的烷基时，支化不是仅由在R1的α碳处的丙基构成，所述化合物用于治疗或预防选自以下各项中的疾病或生物医学病症的用途：发作相关障碍、双相性精神障碍、躁狂症、抑郁症、偏头痛、注意缺陷多动障碍、潜在HIV感染、阿尔茨海默病、舞蹈症、精神分裂症、缺血、癌症和致死性失血。

本申请是中国专利申请201180057014.1的分案申请，原申请的申请日 是2011年11月24日，发明名称是“化合物的治疗用途”。

本发明涉及化合物的用途。尤其是，它涉及化合物在治疗和预防疾病 和生物医学病症如发作相关障碍(seizure-related disorder)、双相性精神障 碍、躁狂症、抑郁症、偏头痛、注意缺陷多动障碍、潜在HIV感染、阿尔 茨海默病、舞蹈症和精神分裂症、缺血、癌症和致死性失血(fatal blood loss) 中的用途。

癫痫是一种分布广的严重神经病症，其导致相当大的个人、社会和经 济困难。它影响0.5-1％的人口，这些人口中的30％具有用现有抗癫痫药物 没有充分治疗的癫痫(Bialer和White 2010)。这些患者具有高死亡率和发病 率。尽管目前的研究已经集中于定义对于发作进展所需的分子途径以及开 发用于发作控制的新治疗，但对于引起癫痫的发作的细胞和分子方面的理 解仍不清楚。

丙戊酸(VPA；2-丙基戊酸；)，一种短链的支链脂肪酸，是世 界范围内最广泛使用的抗癫痫药，但是其在发作控制方面的作用机制超过 40年仍然保持为相对不清楚(Lagace等,2005；Perucca,2002)。在偶然被发 现在发作控制中有效之后(Carraz G.,1967)，除了各种可能的新疗法包括癌 症和HIV治疗之外，VPA现在也用于双相性精神障碍和偏头痛治疗。之 前已经显示，VPA在控制肌醇消耗方面具有慢性作用(Williams等,2006；Williams,2005)，并且这种长期作用可能与它在双相性精神障碍中的功效 有关。

关于癫痫治疗，已经提出，VPA的治疗作用是经由直接提升γ-氨基丁 酸(GABA)信号转导(Lagace等,2005)并抑制钠通道活性(Costa等,2006)而 发生的。在VPA在癫痫治疗的作用机制中，最重要的是，它急性地阻断 发作活动-在给药30分钟内-对应于在静脉内注射之后在脑中的VPA的峰 浓度(Aly和bdel-Latif,1980)。尽管这样的快速作用表明了对通道或基于生 化(而不是基于转录)的癫痫靶标的直接作用，但很少的VPA的急性效果被 鉴定(Lagace等,2005)，使得快速VPA催化的效果具有极大可能的治疗重 要性。最近使用简单模型网柄菌(Dictyostelium)分析了VPA的急性效果(Xu 等,2007)。证实VPA诱导磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸(PIP₃)产生的抑制以 及磷脂酰肌醇单磷酸(PIP)及二磷酸(PIP₂)磷酸化的降低。

双相性精神障碍死后脑样品也显示改变的与脂肪酸周转有关的酶水 平(Kim等,2009)以及改变的细胞膜内的脂肪酸(Chiu等,2003)。许多研究 也已显示，在由提高的PLA₂活性催化的发作之后，花生四烯酸(AA)释放 增加(Siesjo等,1982,Rintala等,1999,Bazan等,2002,Basselin等,2003)， 并且因此这一过程的减弱可以在发作控制和癫痫发生方面提供某些益处 (Rapoport和Bosetti,2002)。