[发明专利]化合物、含有该化合物的药用组合物及其用途

说明书

本发明涉及本发明属于医药化工领域，涉及c‑Met和HDACs双重抑制剂及其用途。具体地，本发明涉及一种杂环烷类衍生物及其作为c‑Met和HDACs双重抑制剂或者用于制备抗癌药物的用途。更具体地，本发明涉及通式I所示的化合物，其异构体或其可药用盐。本发明的化合物能够有效抑制c‑Met和HDACs的活性，具有应用于防治肿瘤等疾病的潜力。

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种化合物、含有该化合物的药用组合物及其用途。

背景技术

细胞间充质上皮转化因子(cellular-mesenchymal to epithelial transitionfactor，c-Met)是肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor/scatter factor，HGF/SF)的高亲和性受体，HGF/c-Met信号通路被癌细胞频繁激活，促使肿瘤形成、侵袭性生长和转移。HGF和/或c-Met在多种实体瘤(肝、乳腺、胰腺、肺、肾脏、膀胱、子宫、脑和前列腺等恶性肿瘤)中异常高浓度表达，与转移表型和不良预后相关。HGF/c-Met信号通路的激活赋予癌症治疗的耐药性(如EGFR和BRAF激酶抑制剂)，肿瘤微环中HGF的上调也使得抗癌激酶抑制剂产生耐药性。由于异常的HGF/c-Met信号在人类肿瘤形成、侵袭/转移中的重要作用，抑制HGF/c-Met信号成为癌症治疗的重要策略。

组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)不仅调节组蛋白的乙酰化，而且调控大量的非组蛋白底物，包括与肿瘤发展、细胞周期控制、凋亡、血管生成和细胞侵袭相关的蛋白。目前哺乳动物细胞中共发现18个HDAC的亚型，分为四类(I、II、III((SIRT1-7)和IV)，它们在多种癌症中表达上调。HDACs抑制剂阻断血管的生成、阻止细胞生长，导致肿瘤细胞的分化和凋亡，其疗效已经在临床上获得验证。

在HGF/c-Met信号通路中，HGF与c-MET首先结合诱导c-MET二聚，然后位于c-MET的活化环(A-loop)中的两个催化络氨酸残基(Tyr-1234和Tyr-1235)被转移磷酸化，导致c-MET的C端多功能结合位点的Tyr-1234和Tyr-1235自磷酸化，募集GAB1、GAB2、PLC和SRC等多个细胞质效应子(cytoplasmic effectors)，激活RAS–RAF–MEK–MAPK和PI3K–AKT通路，使原癌基因(c-Myc)和G1/S-特异性周期蛋白-D1(cyclin D1)表达升高，细胞周期检查点蛋白p21和p27活性降低，促进细胞周期进程和生存。HDACs也是细胞周期进程的关键调节因子，抑制HDACs，能够使p21和p27表达升高，降低cyclin D1的转录，加快c-Myc的降解。

发明内容

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种化合物、含有该化合物的药用组合物，其用于抑制c-MET和HDACs的活性，阻断其调节肿瘤细胞生长的能力，从而起到治疗癌症的目的。

根据本发明具体实施方式的式IV的化合物或其盐，

其中：

Ar是-phenyl或-quinolin-6-yl；

n是1、2、3、4、5、6或7；

Ar'是-OH、-NHOH或-OC₂H₅。

根据本发明具体实施方式的化合物，其选自

在本发明化合物的一个实施方案中，其中所述的Ar是-phenyl。

在本发明化合物的一个实施方案中，其中所述的Ar是-quinolin-6-yl。

在本发明化合物的一个实施方案中，其中所述的n是3。