[发明专利]防治肠型放射病的药物组合物

说明书

本发明公开了一种用于防治肠型放射病的药物组合物，该药物组合物包括FTY720和利那洛肽。本发明的实验证明，FTY720和利那洛肽两种药物联合应用可以产生协同增效作用，显著增强辐射后肠组织损伤修复。本发明的研究成果为临床上治疗肠型放射病提供了一种特效药，该特效药具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种防治肠型放射病的药物组合物，该药物组合物包括FTY720和利那洛肽。

技术背景

由于核泄漏(如切尔诺贝利核事故、福岛核事故)引起大剂量核物质的外泄，造成对人体的辐照引起的损伤，成为放射病。根据受照时间长短不同放射病可分为急性、亚急性和慢性。当辐照剂量超过15Gy时，全身多脏器(如骨髓、胃肠道等)出现严重的损害以肠道组织的损伤最为明显，故称为肠型放射病。肠型放射病(intestinalform of acuteradiation sickness)是以呕吐、腹泻、血水便等胃肠道症状为主要特征的非常严重的急性放射病。机体全身或腹部受到大剂量照射后，小肠粘膜发生了广泛坏死脱落，病人出现反复呕吐，呕吐物多含胆汁或血性液体。严重腹泻是极期的突出表现，每天可达20-30次。腹泻以血水便为其特征，血水便中含肠粘膜脱落物。由于肠蠕动功能紊乱，肠套叠，肠梗阻、肠麻痹等发生率较高。肠型放射病病人病情极为危重，多在辐照后3-7天死亡。目前，因缺乏特效的肠型放射病防治药物，迄今尚无治活的先例。

芬戈莫德(FTY720)是冬虫夏草中提取的有效成分多球壳菌素去除手性中心、改变侧链而合成的新型免疫抑制剂。FTY720在体内经鞘氨醇激酶2磷酸化后，形成活性形式FTY720-P。FTY720-P是鞘氨醇-1-磷酸(S1P)的结构类似物，可以作用于除S1P2以外的其他4种S1P受体而发挥作用。现阶段芬戈莫德主要具有如下应用：芬戈莫德为首个防止淋巴细胞从淋巴结中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药，降低多发性硬化症患者疾病复发的频率，延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度；它还可以保持淋巴结内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经系统并造成损害，并且对淋巴细胞的保持力是可逆的，从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平。研究显示，1-磷酸鞘氨醇(S1P)受体调节剂FTY720对于放射病的防治显示一定的效果，但仍不甚理想。

鸟苷酸环化酶(GUCY2C)是在胃肠道中位于上皮细胞的顶端表面上的跨膜受体，其天然配体为鸟苷素(guanlyin)和尿鸟苷素(uroguanlyin)，二者结合能够调节肠液的分泌，促进肠上皮细胞的增生和修复。鸟苷酸环化酶具有细胞外配体结合结构域、单个跨膜区和C-末端鸟苷酰基环化酶结构域。当配体结合鸟苷酸环化酶的细胞外结构域时，细胞外催化结构域催化cGMP由GTP产生。在体内，在细胞内cGMP的该增加激活导致至肠腔内的氯化物和碳酸氢盐的分泌增加、腔道pH增加、腔道钠吸收增加、流体分泌增加、和肠道传输加速的事件的串联。利那洛肽(商品名：Linzess)是阿斯利康研发的一种GUCY2C的激动剂，目前已经上市。在美国已由FDA批准用于治疗伴有便秘的肠易激综合征(IBS-c)和慢性特发性便秘(CIC)。利那洛肽已显示出能影响人类胃肠的生理功能，包括可减轻内脏痛、减轻腹胀和加快胃肠转运，这可引起大便次数增加以及大便稠度改善。经口施用的利那洛肽结合至肠腔面的鸟苷酸环化酶后将该受体激活，由此局部发挥作用。

目前，尚未见FTY720和利那洛肽组合应用于防治肠型放射病的报道。

发明内容

为了解决现有技术中存在的技术问题，本发明的目的在于提供一种含有FTY720和利那洛肽的防治肠型放射病的药物组合物及其用途，组合用药后使药效产生了协同增效的作用，有效抑制了放射后的肠道组织损伤。

具体的，为了实现上述目的，本发明采取了如下技术方案：

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种用于防治肠型放射病的药物组合物，所述药物组合物包括有效量的S1P受体调节剂、鸟苷素环化酶C激动剂。