[发明专利]高灵敏酸碱探针、其制备及生物检测应用有效

专利信息
申请号: 201810218976.4 申请日: 2018-03-16
公开(公告)号: CN110272434B 公开(公告)日: 2022-10-14
发明(设计)人: 杨有军;钱旭红;罗潇 申请(专利权)人: 华东理工大学
主分类号: C07D493/10 分类号: C07D493/10;C09K11/06;G01N21/64
代理公司: 上海专利商标事务所有限公司 31100 代理人: 韦东
地址: 200237 上*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 灵敏 酸碱 探针 制备 生物 检测 应用
【说明书】:

发明涉及高灵敏酸碱探针、其制备及生物检测应用。本发明的高灵敏酸碱探针具有下式I所示的结构。本发明的高灵敏酸碱探针可用于测量溶液或细胞生物体系内的微小pH波动(0.1‑0.2pH),可用于癌组织逆转pH梯度成像,选择性的点亮癌组织细胞间质,有效区分癌组织和正常组织,用于癌症部位诊断和辅助荧光手术治疗。

技术领域

本发明涉及高灵敏酸碱探针、其制备及生物检测应用。

背景技术

真核细胞内含有高度区分的各种膜包裹结构亚细胞器结构,他们之间的相对独立性保证了行使各自功能时所需要的最佳环境,同时也可以将能量以跨膜电势梯度的形式储存起来。在这一过程中,质子(或者质子平衡)起到了非常关键的作用。例如几乎所有的蛋白质结构和功能都受到pH的调节,质子化-去质子化过程预示着生物表面电荷的改变,是很多代谢反应不可或缺的部分。质子驱动力也是细胞能量产生和转化的关键,因此细胞内的pH总是被严格调控,并且在各个亚细胞器中各有不同。

无数具有重要生理活性的蛋白质都对其周围pH的微小变化高度敏感,0.2-0.3个pH单位的改变就能极大的影响生物机体的功能。例如Na+/H+转运蛋白(NHE1)的过度活化会使得细胞内pH增加0.2-0.7个pH单位,诱导细胞增值等转化活动。细胞凋亡也伴随着细胞质pH的轻微酸化现象,大约为0.3-0.4个pH单位,既是正常组织的重要生理特点同时也是诸多治疗的靶标。细胞质pH和亚细胞器pH的失调会影响基因表达、诱导蛋白质折叠、影响酶活性,带来代谢紊乱和遗传扰动等严重问题,最终导致各种疾病的发生。

失调的pH已经成为大部分实体瘤的一个重要标志。由于癌细胞细胞质膜上的转运蛋白表达量和活性升高,尤其是外排H+的转运蛋白,因此与正常细胞外碱内酸的情况相反,癌细胞细胞内的pHi≥7.4,而细胞外的pHe为6.7-7.1。这一逆转的pH梯度为癌细胞的转移提供了温床,升高的pHi促进了癌细胞增值和凋亡逃逸,加速了癌细胞新陈代谢适应性和对机体的入侵,同时加速了癌细胞的转移。由于pH失调是癌症的一个通用特点,因此这一细胞内外逆转的pHi/pHe梯度可以作为癌症诊断的标志及癌症治疗的靶标。

由于细胞内外的精准pH调节对于各种细胞功能和生理过程非常重要,因此精确监测细胞pH具有相当重要的意义。和核磁共振或者微电极测量pH的手段相比,荧光显微学非侵入式的实时检测具有非常大的优势,能够以高时空分辨率对活体组织的pH扰动进行准确的测量,为研究生物体的生理和病理过程提供了非常重要的信息。小分子荧光探针、高分子聚合物、纳米材料和绿色荧光蛋白是应用的较多的荧光手段,其中小分子荧光探针结构丰富便于修饰,尺寸小且便于调节,能够以自由扩散的方式进入细胞内,因而受到了广泛的关注。

虽然已经有大量的小分子荧光探针应用于生物体内pH的测定,这些探针的酸碱滴定曲线均满足经典的酸碱平衡Henderson-Hasselbalch方程,但这类探针的响应范围是2个pH单位,无法实时高效的对微小pH扰动进行识别与监测。在检测条件相同的情况下,Hill-type探针能够对微小的pH改变给出更加明显的信号响应,使得测量更加准确,在生物医学基础研究及临床应用均有重要潜力。

发明内容

本发明第一方面提供一种具有下式I结构的化合物:

式中,

R1和R2各自独立为H和C1-C6烷基,或者R1与R2连接在一起成为C2-C6亚烷基;

R3和R4各自独立为H和C1-C6烷基,或者R3与R4连接在一起成为C2-C6亚烷基;

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