[发明专利]一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法

说明书

本发明公开了一种高纯度石胆酸的制备合成方法，包括以下步骤：以雄烯二酮为起始原料，经过3位烯醇醚保护，wittig反应，3位烯醇醚脱保护，17位侧链加成，3位羰基还原，皂化反应，催化加氢共七步反应得到高纯度的目标物质。本发明方法采用廉价易得的雄烯二酮为原料，创新性的合成了石胆酸，工艺路线简单，每步反应收率高，成本低，解决了石胆酸难以规模化生产的难题，适合工业化生产。

（一）技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，特别涉及一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法。

（二）背景技术

石胆酸，又名3a-羟基-5β-胆烷酸，属于胆酸汁之一，是一种次级胆酸，结构式如下所示，存在于人、牛兔的胆汁以及牛、猪的胆石中，在肝中发生结合反应，以牛磺石胆酸或甘氨石胆酸形态出现于胆汁中，其含量变化在肝脏病变诊断中具有重要参考价值。已有研究表明，石胆酸及其衍生物具有多种生理活性，可以选择性杀死数种类型的癌细胞，而对正常细胞没有毒害作用，表明石胆酸作为化疗类药物具有广阔的应用前景。

石胆酸是一种重要的医学原料，目前其主要来源是提取动物胆汁，但胆汁来源有限，含量较低且提取难度较大；通过化学合成得到的相关报道很少，基于此本发明开发了一条新的石胆酸合成路线。

目前，已知石胆酸的合成方法有以下几种：

由去氧胆酸通过七步反应合成石胆酸（Journal of Biological Chemistry,1946, 162, 555-563），总收率23%，由于原料去氧胆酸同样难以得到，且需要使用昂贵的催化剂二氧化铂，成本高，不适合工业化生产。

CN201710404532介绍了一种由胆酸为原料合成石胆酸的方法，但最后一步黄鸣龙反应需要200℃高温和98%水合肼，操作难以在车间实现且有一定危险性。

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（三）发明内容

本发明为了弥补现有技术的不足，提供了一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

一种以雄烯二酮为原料合成石胆酸的方法，其特征在于：

以雄烯二酮为原料，包括以下步骤：

（1）3位烯醇醚保护反应：对雄烯二酮的对3位酮羰基保护，得到高纯度的化合物A，即3-甲氧基-3,5-二烯雄甾-17-酮；

（2）wittig反应：将化合物A与磷叶立德试剂进行Wittig反应，得到高纯度的目标产物化合物B ，即3-甲氧基-17(Z)-孕甾-3(4),5(6),17(20)-三烯；

（3）3位烯醇醚脱保护反应：化合物B溶解，酸化脱去保护，得到高纯度目标产物化合物C，即 17(Z)-孕甾-4,17(20)-二烯-3酮；

（4）17位侧链加成反应：将化合物C在二氯甲烷及丙烯酸甲酯氛围中，以二氯乙基铝催化，在17位上引入侧链，得到目标产物化合物D；

（5）3位羰基还原反应：目标产物化合物D通过三叔丁基氢化铝锂将3位羰基选择性还原为α-羟基，得到较高纯度的目标产物化合物E；

（6）皂化反应：将目标产物化合物E溶于溶剂中，碱性条件下皂化反应得到较高纯度的目标产物化合物F；

（7）催化加氢反应：将目标产物化合物F在催化剂的催化下，氢气加成还原双键，得到比较好的具有立体选择性目标产物石胆酸。