[发明专利]纳米晶聚集体及其制备方法

说明书

本发明涉及纳米晶体药物制备领域，具体涉及一种纳米晶聚集体及其制备方法。纳米晶聚集体，其主要是由二萜生物碱类抗肿瘤化合物与含吲哚环的药物制成，含吲哚环的药物与二萜生物碱类抗肿瘤化合物的质量比为0.25‑4:1，优选为1‑2:1，更优选为1.25‑1.7:1。该纳米晶聚集体通过对组装体表面进行化学或生物修饰而实现体内长循环性及靶向性等功能，相较于单纯的药物共晶或无晶的药物组装体，纳米晶聚集体内的两种药物具有不同的晶态，分别为晶体与非晶形式。因此，可实现共载药物的分别释放。此外，该纳米晶聚集体不需要任何添加剂或辅料即可形成药物纳米颗粒，避免了聚合物等添加剂带来的毒性风险。

技术领域

本发明涉及纳米晶体药物制备领域，具体涉及一种纳米晶聚集体及其制备方法。

背景技术

纳米药物递送系统是近半个世纪高速发展的一种药物制剂类型。通过将药物纳米化，可赋予药物体内选择性分布的特性，并改善药物的溶解度，提高药物疗效。传统的药物纳米化手段，主要基于将药物负载于脂质体、聚合物纳米粒或纳米乳剂中。这种纳米制剂中，脂质体、聚合物或表面活性剂通常占较高比重，导致药物在其中的载药量较低。此外，这些聚合物等添加剂也为该类纳米制剂带来了潜在的毒副作用风险，影响了其临床应用。近年来，研究者们致力于无需载体系统的药物纳米晶的制备。相比于基于载体系统的纳米药物制剂，药物纳米晶中药物比例极高。然而，纳米晶是高度分散的多相体系，拥有极大的比表面积，稳定性较低，通常需添加表面活性剂或亲水性高分子材料为稳定剂，避免纳米晶相互聚集形成大颗粒晶体。导致，传统的纳米晶中仍有一定量的非活性物质的添加。

在无机领域，一直存在着介晶的概念，介晶是一类由纳米晶以结晶学有序的方式自组装而成的纳米粒子超结构，其通常可以显示类单晶的电子衍射行为。不同于以离子、原子和分子为构筑单元的经典结晶过程，它是以纳米颗粒为基本构筑单元的非经典结晶产物。而在有机的晶体方面，有机晶体晶格能比无机晶体小，因此介晶的制备十分困难。药物通常为有机小分子，通过将药物纳米晶聚集形成类介晶结构的纳米晶聚集体将有助于提高纳米晶的稳定性，但目前鲜有报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纳米晶聚集体，相较于单纯的共晶或无晶，其内部由二萜生物碱类抗肿瘤化合物晶体与无晶的含吲哚环药物构成，是一种类介晶结构。因为二萜生物碱类抗肿瘤化合物与其中含吲哚环药物的晶态差异，从而能实现两种药物的先后释放。此外该纳米晶体聚集体，相较于其他聚合物介导的纳米粒，具有极高的药物载药量与包封率，无非活性辅料的添加，减少了非活性辅料等带来的潜在毒性风险。

本发明的另一目的在于提供一种纳米晶聚集体的制备方法，该法工艺简易，质量可控，通过简单的透析法既可获得，且该方法使用毒性较小的水溶性有机溶剂，通过透析可以较彻底地去除有机溶剂，减少溶剂残留量，降低制备过程带来的毒性风险，保障其体内安全性。

本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的：

本发明提出一种纳米晶聚集体，其主要是由二萜生物碱类抗肿瘤化合物与含吲哚环的药物制成，含吲哚环的药物与二萜生物碱类抗肿瘤化合物的质量比为0.25-4:1，优选为1-2:1，更优选为1.25-1.7:1。

本发明提出一种纳米晶聚集体的制备方法，包括以下步骤：将二萜生物碱类抗肿瘤化合物与含吲哚环的药物混合后进行透析。