[发明专利]天然细胞膜衍生的超声造影剂的制备及其应用

说明书

本发明涉及一种天然细胞膜衍生的新型超声造影剂，涉及这类超声造影剂的制备方法及其在心血管疾病和癌症等各种疾病的诊疗方面的应用。这类超声造影剂的特征在于其膜成分完全来源于天然细胞膜，然后内部包载气体或液体，其大致可维持所用天然细胞膜的结构完整性及其功能活性。由于这类新型造影剂可维持细胞膜原有的功能活性，因此其在体内具有高效躲避免疫清除的能力和血液长循环能力，具有良好的主动靶向性能。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一类天然细胞膜衍生的新型超声造影剂的制备，以及其在心血管疾病和癌症等各种疾病的诊断和治疗中的应用。

背景技术

无创性超声成像因其具有便捷、低价和实时成像等无可比拟的优点己被广泛应用于癌症和心血管疾病等各种疾病的诊断。与其他成像方法相比，超声检查无任何痛苦，无放射性，不需要特殊的环境条件，提供的信息准确、丰富、直观，受到患者和医生的广泛喜爱。由于超声检查的经济实用性，超声诊断仪在我国的普及程度远远高于CT、磁共振等昂贵的影像技术。

超声微泡造影剂是通过改变组织的超声特性(如背向散射系数、衰减系数、声速及非线性效应等)从而使所在部位的回声信号显著增强，可以得到更为丰富的信息以辅助诊断。超声造影剂的发展已经经历了两代：第一代造影剂是在空气气泡外围包裹一层白蛋白、脂类、聚合物或表面活性剂作为膜壳，稳定性好，尺寸小，因此微泡经过静脉注射后，通过肺循环到达左心室及外周血管，从而使其显影，但因增强效果微弱，持续时间短，诊断价值不大；第二代是含氟碳气体的微泡超声造影剂，氟碳气体的分子量比空气大得多，具有较低的溶解度和弥散度，在微泡中不易扩散，同时它是惰性气体，在体内可保持良好的稳定性，因此制备的第二代微泡造影剂不仅增强效果显著，而且持续时间明显延长，对多种疾病具有明确的诊断价值。

超声造影剂研制的重要方向是成膜材料的改进，目的是使超声造影剂更加安全，功能性更强，从而在各种疾病的诊断和治疗中可以发挥更重要的作用。目前成膜材料主要包括以下几种：蛋白质类，磷脂类，高分子聚合物类，表面活性剂类。基于以上膜材料的超声造影剂的应用依然局限于超声信号的对比增强，在反映病理信息的功能成像方面进展缓慢。例如：利用靶向超声微泡造影剂，可对体内组织器官微观病变进行分子水平成像，对疾病的诊断、治疗具有十分重要的意义。靶向微泡造影剂的制备一般通过在造影剂上连接抗体或配体等靶分子，其在体内与特定细胞表达的抗原或受体进行结合，进而实现靶向显影。但是目前仍存在许多尚需解决的问题：超声造影剂与靶向分子的偶联技术不成熟，制备过程繁琐，且重复性差；靶分子与受体结合的灵敏度低，靶向结合的效率有待提高；靶向超声造影剂在体内循环时间短，很容易被免疫清除等。

在与研制超声造影剂类似的领域，如纳米材料领域中，同样面临着安全性差和功能性不足的问题。在新型纳米材料的研究过程中，人们尝试用新型仿生材料对纳米材料进行伪装，使纳米材料成为自体物质从而避开免疫系统的识别。在众多仿生材料中，细胞膜是一种可赋予纳米粒独特生物学性质的材料。通过将细胞膜融合于纳米粒表面，可使纳米粒具备原细胞复杂而独特的表面理化性质，同时大致维持细胞膜原有天然结构完整性和功能活性。这种直接将细胞膜与纳米粒结合的方法，不仅可减少体内非特异性蛋白质对纳米粒的吸附，而且制备工艺相对简单。许多临床前研究已经证实细胞膜伪装的纳米材料可以对癌症、动脉粥样硬化等进行特异性分子显像。

基于以上考虑，我们开发了使用天然细胞膜代替人工合成的脂质来制备得到新型超声造影剂，由于其大致可维持细胞膜原有天然结构完整性和功能活性，可以在病人体内参与生理和病理过程，直接反映出疾病发生的位置、进程以及程度等的关键信息；另外，由于天然细胞膜取自病人本身，绝对安全，具有先天的免疫相容性，可以高效避免免疫清除。

发明内容

本发明的目的是提供一种从天然细胞膜衍生的新型超声造影剂以及这类新型造影剂的制备方法。

本发明的另一目的是提供上述从天然细胞膜衍生的新型超声造影剂在心血管疾病和癌症等各种疾病中的应用。