[发明专利]一种艾代拉里斯制备方法

说明书

本发明提供了公开了一种新的艾代拉里斯制备方法，属于药物合成领域。包括以下步骤：由化合物A在适当溶剂中，在缚酸剂存在下，和B发生亲核取代反应得到中间体C；化合物C在适当的碱作用下水解成中间体D；中间体D与化合物E缩合得到中间体F；中间体F在适当的溶剂中，在六甲基二硅胺(HMDS)/路易斯酸的催化体系下关环反应得到最终产物艾代拉里斯。

技术领域

本发明涉及一种新的艾代拉里斯制备方法，属于药物合成领域。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号传导通路在恶性肿瘤的发生、发展、治疗及转移中发挥着重要作用，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)作为联系胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子，在一系列上游或旁路信号分子的影响下，作用于下游的信号分子，对细胞的凋亡起非常重要的调节作用。在许多研究中已经证实PI3K和Akt的抗凋亡时，Akt的表达水平增高并通过保护细胞免受凋亡而促进癌细胞的生长。研究发现，PI3K 与病毒癌基因表达蛋白v-Src和细胞原癌基因表达蛋白c-Src等癌基因的产物相关，且PI3K 本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，同时具有磷脂酰肌醇激酶的活性。其被认为在癌症发生中起重要作用，并显示出涉及白细胞激活的多个方面。因而近年来以PI3K为靶标的抗癌药物的研发已经成为分子靶向抗癌药物研究领域的热点。

艾代拉里斯(Idelalisib)是由美国艾科斯公司(Icos Corporation)原研、吉利德科学 (GileadSciences)开发的首个高选择性口服磷脂酰肌醇3-激酶delta(PI3K-δ)抑制剂。与α、β、γ亚基相比，其高度选择性地作用于δ亚基。该药于2014年7月23日被FDA批准在美国上市，用于和利妥昔单抗联合治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、作为单药治疗复发性滤泡性非霍奇金淋巴瘤(FL)和小细胞淋巴瘤(SLL)，商品名Zydelig。

艾代拉里斯(Idelalisib)，化学名为5-氟-3-苯基-2-[(1S)-1-(9H-嘌呤-6-基氨基)丙基]-4(3H)- 喹唑啉酮，化学结构式如下：

美国艾科斯公司的专利WO2005113554报道了艾代拉里斯的制备方法，如Scheme 1所示，以2-氟-6-硝基苯甲酸为起始原料，与草酰氯或氯化亚砜等酰氯化试剂反应生成酰氯化合物，再与苯胺亲核取代，得到的产物与酰氯化试剂反应生成的酰氯与N上Boc保护的L-2- 氨基丁酸亲核取代，经硝基还原，环合，脱保护基，与6-溴嘌呤反应得到艾代拉里斯(Idelalisib)。

在该制备工艺中存在如下问题：

1)由化合物3制备化合物5步骤中涉及到关键中间体4的制备，中间体4极不稳定，遇水即被水解，因此该反应需严格控制无水无氧条件，即使条件控制得当，仍有原料难以反应完全、整个反应体系杂质多、不易纯化的缺陷、导致这步收率极低且操作繁琐，不适合工业化生产；

2)制备化合物6时使用了Zn/AcOH试剂，反应完成后得到的副产物醋酸锌难于处理，产物提取困难，大量的醋酸难于回收，浪费严重，同时锌粉的使用容易造成药物的金属残留，导致艾代拉里斯(Idelalisib)不合格；

3)由化合物7制备艾代拉里斯的步骤中使用了价格昂贵的6-溴嘌呤，其取代反应会产生含溴废水，对环境造成污染；

4)该路线以化合物1为起始原料，经7步反应得到艾代拉里斯，总收率仅为20％，合成效率不高。

CN 106146502介绍了一种艾代拉里斯的改进合成方法，其合成路线如下：