[发明专利]新型苯并呋喃氮杂萘二酮衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种新型苯并呋喃氮杂萘二酮衍生物及其制备方法，本发明针对一类抗肿瘤候选化合物在应用方面存在的不足，对其母核结构进行优化，采用在萘环上引入氮原子的方法，设计并合成了具有全新母核架构的新型苯并呋喃氮杂萘二酮系列衍生物，该类化合物的水溶性、脂水分布性质具有显著的改善，表现出良好的生物利用度，其结构更加多样化，在化工生产、临床医药中将表现出更加广泛的应用和广阔的前景。

技术领域

本发明属于化学合成领域，尤其涉及新型苯并呋喃氮杂萘二酮衍生物及其制备方法。

背景技术

胞细毒类药物通过干扰细胞DNA的合成、复制等优先杀死分裂期的细胞，这些药物在杀死大数量且不断生成的肿瘤细胞方面表现出明显优势。例如，抗癌药喜树碱(Camptothecin，CPT)、11-羟基喜树碱(Camptothecin-11，CPT-11，伊立替康)是临床常用的细胞毒类抗肿瘤药物。郑家骏(C.C.Cheng)在上世纪的八十年代通过研究分析大量的天然和合成的化合物的构效关系，提出了包含“2-苯基取代奈”的结构可能是干扰肿瘤DNA合成的药效基团。该研究室设计、合成若干类似化合物并发现的一些有较好细胞毒的抗肿瘤候选化合物，在文献“Design of antineoplastic agents on the basis of the2-phenylnaphthalene-typestructural pattern.2.Synthesis and biological activitystudies of benzo[b]naphtho[2,3-d]furan-6,11-dione derivatives”中报道了DQ-93及类似化合物表现出对白血病(HL-60)和小细胞肺癌(SCLC)等显著的抑制作用。但这类化合物在水溶液中的溶解度都比较小，生物利用度不高。

目前仍需要通过结构优化，合成新的衍生物，以提高其水溶液中的溶解度、提高其生物利用度。

发明内容

本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，本发明提供新型苯并呋喃氮杂萘二酮衍生物及其制备方法，来克服传统DQ-93类化合物水溶性差，生物利用度低的问题，对其母核结构进行优化，采用在萘环上引入氮原子的方法，设计并合成具有全新母核结构的新型苯并呋喃氮杂萘二酮系列衍生物。此衍生物的水溶性、脂水分布等性质相较于母核而言得到显著改善，具有良好的生物利用度。

本发明采用的技术方案如下：一种新型苯并呋喃氮杂萘二酮衍生物，所述衍生物的结构通式为：

其中，X₁可为CH、C-CR₃或N；

X₂可为CH、C-CR₃或N；

X₃可为CH、C-CR₃或N；

X₄可为CH、C-CR₃或N；

当X₁＝N,X₂、X₃、X₄优选为CH；

当X₂＝N,X₁、X₃、X₄优选为CH；

当X₃＝N,X₁、X₂、X₄优选为CH；

当X₄＝N,X₁、X₂、X₃优选为CH；

当X₁＝X₄＝N,X₂、X₃优选为CH；