[发明专利]一种CBZ-缬更昔洛韦的精制方法

说明书

本发明涉及一种CBZ‑缬更昔洛韦的精制方法，通过采用合适的溶剂以及结晶溶剂，高效率的获得了CBZ‑缬更昔洛韦，更昔洛韦含量控制在0.8％以下，双CBZ‑缬更昔洛韦含量控制在0.1％以下。本发明具有成本低、操作简单、溶剂可回收套用、废液排放量小、产品回收率高等优点，易于实现产业化。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种CBZ-缬更昔洛韦的精制方法。

背景技术

巨细胞病毒(Cytomegalovirus，CMV)属于疱疹病毒科，该病毒在有正常免疫功能的个体中处于静息状态，但当免疫功能受损(如AIDS患者，器官移植和骨髓移植后接受免疫抑制剂的患者等)，该病毒就会引起严重的病症。CMV感染通过直接接触感染(垂直感染)的组织或体液(如唾液、血液或尿液)。传播的途径非常广泛，最常见的为子宫内、宫颈分泌物或乳汁传播、与监护室的幼儿密切接触、性接触等。在AIDS患者中CMV最常见的病症为CMV视网膜炎，这是一种可导致失明的眼部感染。

更昔洛韦(Ganciclovir)是目前临床上抗CMV感染最有效的药物之一，但是口服生物利用度差，且只能注射给药。缬更昔洛韦(valganciclovir)商品名：Valcyte,化学名:(S)-2-氨基-3-甲基丁酸(R,S)-2-[(2-氨基-6-氧代-1,6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]-3-羟基丙酯，又称为L-缬氨酸-2-(鸟嘌呤-9-甲氧基)-3-羟基丙酯，是更昔洛韦的前体药物，是一种活性更昔洛韦缬氨酸酯，口服后可在肠道和肝脏细胞中被磷酸酯酶迅速水解成更昔洛韦，其抗病毒谱和作用机制类同于更昔洛韦，但是它的生物利用度却比更昔洛韦显著提高，其口服吸收的生物利用度为62.4％，是更昔洛韦的l0倍，而毒性却大大降低。缬更昔洛韦的化学结构式如下：

在已报道的文献和专利工艺中，制备缬更昔洛韦的工艺均相似，都需要制备CBZ-缬更昔洛韦，结构如下：

CBZ-缬更昔洛韦经过氢化脱去保护基后得到缬更昔洛韦。

制备CBZ-缬更昔洛韦传统的生产工艺中，很难得到高纯度的CBZ-缬更昔洛韦,产品纯度基本停留在98％-98.5％。CBZ-缬更昔洛韦纯度不高的主要原因在于合成原料更昔洛韦和反应过量的双CBZ-缬更昔洛韦很难去除，更昔洛韦和双CBZ-缬更昔洛韦的结构如下：

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于上述问题，本发明提供一种CBZ-缬更昔洛韦的精制方法。

本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是：一种CBZ-缬更昔洛韦的精制方法，包括以下步骤：

当CBZ-缬更昔洛韦粗品中更昔洛韦杂质含量大于0.8％，双CBZ-缬更昔洛韦含量大于0.1％时，将CBZ-缬更昔洛韦溶于溶剂A中，升温至70～85℃搅拌溶清，将温度降至0～10℃，搅拌2小时，抽滤；滤饼刮出，加入溶剂B，升温至40～50℃搅拌溶解，缓慢倒入60～70℃热水中，保温搅拌0.5～1小时，趁热抽滤，得到CBZ-缬更昔洛韦精品；

当CBZ-缬更昔洛韦粗品中更昔洛韦杂质含量小于0.8％，双CBZ-缬更昔洛韦含量大于0.1％时，将CBZ-缬更昔洛韦粗品溶于溶剂A中，升温至70～85℃搅拌溶清，将温度降至0～10℃，搅拌2小时，抽滤，得到CBZ-缬更昔洛韦精品；

当CBZ-缬更昔洛韦粗品中更昔洛韦杂质含量大于0.8％，双CBZ-缬更昔洛韦含量小于0.1％时，将CBZ-缬更昔洛韦粗品中加入溶剂B，升温至40～50℃搅拌溶解，缓慢倒入60～70℃热水中，保温搅拌0.5～1小时，趁热抽滤，得到CBZ-缬更昔洛韦精品。