[发明专利]一种替比培南酯的制备工艺

说明书

本发明公开了一种替比培南酯的制备工艺，具体地本发明提供了一种替比培南侧链的制备方法，包括步骤：将替比培南侧链粗品加入到第一溶剂中，完全溶解后，降温；在超声条件下，加入第二溶剂；所述第二溶剂添加完成后，降温至0～5℃保温析晶，过滤并干燥，获得白色固体即为替比培南侧链精制品。本发明的方法可以高效的制备高纯度替比培南酯侧链精制品，工艺简单稳定，可操作性强。使用本发明制备的替比培南酯侧链精制品作为中间体可以制得高纯度替比培南酯成品，并且纯度高、杂质含量低，可以作为制药原料使用。

技术领域

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种替比培南酯的制备工艺。

背景技术

替比培南酯是一种新型的口服碳青霉烯类药物，其结构式为：

碳青霉烯类抗生素是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，因其具有对β-内酰胺酶稳定以及毒性低等特点，已经成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。替比培南酯是活性母体替比培南C2位羧酸酯化形成的前药，口服后在体内被酯酶水解释放出活性母体药物替比培南。

替比培南对大多数临床分离的菌株均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有效，对葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、莫拉氏菌、流感嗜血杆菌等都有强效的抗菌作用，特别是对造成儿童中耳炎，副鼻窦炎以及肺炎的菌种。与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南也表现出更强的抗菌效果。作为替比培南的前药，替比培南酯具有更好地吸收动力学及良好的稳定性。

替比培南侧链是合成替比培南的重要中间体，一般情况下，直接合成替比培南侧链时，获得的替比培南侧链粗品含有大量杂质，纯度较低。未经精制的替比培南侧链粗品容易吸潮，导致其化学性质不稳定，不利于存储。目前，现有精制技术存在析晶困难、收率低、纯度达不到要求的问题，因而精制成本较高。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种替比培南酯的制备工艺。

为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种替比培南侧链的制备方法，所述方法包括步骤：

(1)将替比培南侧链粗品加入到第一溶剂中，加热搅拌，待替比培南侧链粗品完全溶解后，降温至15～30℃，停止搅拌；

(2)在超声条件下，加入第二溶剂；优选地，超声波频率为25kHz，功率为300～1000W/kg溶液；

(3)所述第二溶剂添加完成后，降温至0～5℃，降温的同时继续超声波处理；优选地，超声波频率为25kHz、功率为100～600W/kg溶液，降温完成后停止超声波处理，保温析晶，过滤并干燥，得白色固体即为替比培南侧链精制品。

在另一优选例中，所述第一溶剂为异丙醇或乙醇；优选为异丙醇。

在另一优选例中，所述第二溶剂为异丙醚或四氢呋喃；优选为异丙醚。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述替比培南侧链粗品和所述第一溶剂的用量比为100g：100～300ml。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述替比培南侧链粗品和所述第一溶剂的用量比为100g：200ml。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，所述第二溶剂的添加量为所述第一溶剂的添加量的2～5倍。

在另一优选例中，所述步骤(2)中，超声波频率为25kHz，功率为600W/kg溶液。

在另一优选例中，所述述步骤(3)中，超声波频率为25kHz，功率为200W/kg溶液。

在另一优选例中，所述第一溶剂为异丙醇；并且，所述第二溶剂为异丙醚。

在另一优选例中，所述替比培南侧链的结构式如下所示：