[发明专利]一种制备磷酸二甲啡烷的方法

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷的方法。其特征是采用已上市多年的药物氢溴酸右美沙芬的碱基右美沙芬为起始原料，经甲氧基甲基化后与磷酸成盐制得磷酸二甲啡烷。本发明工艺路线简洁、产品纯度高、成本低廉，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种制备非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷的方法。

背景技术

磷酸二甲啡烷是日本藤泽药品工业株式会社研发，1974年最早在日本上市，临床应用多年未见严重不良反应报道，疗效确切，安全可靠。现国内尚未批准上市，也无进口，因此在国内开发本品有一定的市场前景。磷酸二甲啡烷的化学名为(9S,13S,14S)-3,17-二甲基吗喃磷酸盐，其化学结构式如下：

参见原研公司文献Chem.Pharm.Bull.1972,20(8),1706-1710和专利US3786054，在日本上市的磷酸二甲啡烷制备工艺是以5,6,7,8-四氢异喹啉为原料，与对甲基苄基氯化镁进行格式加成反应，经硼氢化钠还原，手性拆分，在85％磷酸条件下环合反应及与磷酸成盐生成磷酸二甲啡烷，该合成路线如下：

该工艺反应步骤长，在采用85％磷酸环合制备二甲啡烷的过程中，反应时间长达75h，杂质含量大(产品和两个主要杂质异吗喃和10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡的比例为83％：7％：9％)，需要高真空减压蒸馏(0.3mmHg)除去杂质，对设备要求高，然后再用丙酮重结晶得到二甲啡烷，最后与磷酸成盐得到磷酸二甲啡烷。

中国专利CN 102241630A以(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐为起始原料，经中和、甲基化、环合等制得磷酸二甲啡烷，该工艺路线如下：

该工艺仍存在上述工艺路线中磷酸环合步骤存在的缺点。

中国专利CN 103833635A以右羟吗喃为起始原料，经成酯、甲基化、成盐制得磷酸二甲啡烷，该工艺路线如下：

a.CF₃SO₂Cl(Tf＝CF₃SO₂),Et₃N,CH₂Cl₂；b.Me₄Sn,(PPh₃)₂PdCl₂,Ph₃P,LiCl,甲苯,120℃,H ₃PO₄；

C.Fe(acae)₃,NMP,MeMgBr,H₃PO₄

该工艺起始原料右羟吗喃市售很少，需经过两步反应才能制得二甲啡烷，导致收率一般(总收率约60～70％)。同时第一步成酯反应中需使用价格高、刺激性强的三氟甲磺酰氯进行反应，并且由该物质形成的三氟甲磺酸酯为基因毒性杂质，现阶段在制药行业中需要极其严格的控制。

中国专利CN 104086486A以2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺为起始原料，经与对甲基苯乙酰氯缩合、三卤氧磷环合、羰基保护、甲基化、脱保护、还原、环合、成盐制得磷酸二甲啡烷，该工艺路线如下：

该工艺路线步骤较长，其工艺的重点在于通过一种新的工艺路线制得了中间体1-(4-甲基苄基)-N-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，其并未经过拆分即环合制得了磷酸二甲啡烷(应为消旋体)。

发明内容