[发明专利]一种制备高纯度二甲啡烷的方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷关键中间体二甲啡烷的方法。其特征是依次包括如下步骤：以(S)‑1‑(4‑甲基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉‑L‑扁桃酸盐为起始原料，加入碱中和脱去扁桃酸；再加入甲酰化试剂得到中间体(S)‑1‑(4‑甲基苄基)‑N‑甲酰基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉；再加入环合试剂进行环合反应，得中间体3‑甲基‑17‑甲酰基右吗喃；再经还原反应或水解后进行甲基化反应，即得二甲啡烷。本发明的方法不仅制备周期缩短，更重要的是产品收率得到很大提高，杂质含量显著减少。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种制备非成瘾性中枢镇咳药磷酸二甲啡烷关键中间体二甲啡烷的方法。

背景技术

磷酸二甲啡烷是日本藤泽药品工业株式会社研发，1974年最早在日本上市，临床应用多年未见严重不良反应报道，疗效确切，安全可靠。现国内尚未批准上市，也无进口，因此在国内开发本品有一定的市场前景。制备磷酸二甲啡烷的关键在于二甲啡烷的制备，其化学名为(9S,13S,14S)-3,17-二甲基吗喃，化学结构式如下：

参见原研公司文献Chem.Pharm.Bull.1972,20(8),1706-1710和专利US3786054，在日本上市的磷酸二甲啡烷制备工艺是以5,6,7,8-四氢异喹啉为原料，与对甲基苄基氯化镁进行格式加成反应，经硼氢化钠还原，手性拆分，在85％磷酸条件下环合反应生成二甲啡烷，该合成路线如下：

该文献中披露了采用85％磷酸环合制备二甲啡烷的过程中，反应时间长达75h，杂质含量大，产品和两个主要杂质3,17-二甲基异吗喃和10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡的比例为83％：7％：9％，需要高真空减压蒸馏除去杂质，对设备要求高，然后再用丙酮重结晶得到二甲啡烷，其中环合步骤收率71％。

中国专利CN 102241630A以(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐为起始原料，经中和、甲基化、环合等制得二甲啡烷，该工艺路线如下：

该工艺仍存在上述工艺路线中磷酸环合步骤存在的缺点，其环合步骤收率未披露，以起始原料计反应总收率约60％。

中国专利CN 104086486A以2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺为起始原料，经与对甲基苯乙酰氯缩合、三卤氧磷环合、羰基保护、甲基化、脱保护、还原、环合制得二甲啡烷，该工艺路线如下：

该工艺路线步骤较长，其工艺的重点在于通过一种新的工艺路线制得了中间体1-(4-甲基苄基)-N-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉，其并未经过拆分即环合制得了磷酸二甲啡烷的消旋体。

Grewe环合是现阶段制备吗喃环的主要方法，上述文献均使用此法构建吗喃环。在将(S)-1-(4-甲基苄基)-N-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉经环合制备二甲啡烷的过程难以避免上述两个主要杂质：3,17-二甲基异吗喃和10-甲基-N-甲基六氢阿朴啡的生成，两个杂质的总量约15％，导致分离、纯化复杂。因此解决上述问题显得尤为重要，很大程度上影响的产品收率。

发明内容

本发明公开了一种制备二甲啡烷的方法，不仅制备周期缩短，更重要的是产品收率得到很大提高，杂质含量显著减少。