[发明专利]一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法

说明书

本发明公开了一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ；本发明制备的治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

所属技术领域

本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法。

背景技术

伊曲茶碱(Istradefylline，KW6002)，化学名为8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-甲基嘌呤-2,6-二酮，结构式如下所示：

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伊曲茶碱是选择性的腺苷A2a受体拮抗剂，能通过改变神经元的活动而改善帕金森病病人的运动机能，临床用于治疗帕金森病和改善帕金森病初期的运动障碍。专利号CN201510012448.X公开了伊曲茶碱晶型，其工艺路线为：

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专利号CN201510012448.X中采用8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮为原料，利用碘甲烷在碳酸钾的作用下加热反应生成伊曲茶碱。该反应虽只有一步的合成，但原料8-[(E)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基]-1,3-二乙基-7-氢-嘌呤-2,6-二酮不易得到，仍需进行制备，该反应中利用碘甲烷进行伊曲茶碱最终的制备，而碘甲烷对神经具有毒害作用，不宜使用。此外专利号CN201510012448.X公开了伊曲茶碱Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种晶型，并公开了三种晶型的制备方法。其中晶型Ⅱ是将伊曲茶碱加入甲醇中，加热使固体完全溶解，搅拌1h以上，冷却至室温后，继续搅拌1h以上，抽滤干燥，得到Ⅱ型晶体，但其制备收率与纯度仍有待提高。众所周知，同一种药物，晶型不同，其生物利用度也可能会存在差别，另外其稳定性、流动性、可压缩性也可能会不同，这些理化性质对药物的应用产生一定的影响，从而影响药物的疗效。因此需要寻求新的收率高与纯度更高得伊曲茶碱晶型Ⅱ的方法，为固体药物的疗效研究提供更多定性定量的信息是非常有意义的。

发明内容

本发明提供了一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备方法，制备的伊曲茶碱晶型Ⅱ，其稳定性与现有的伊曲茶碱晶型Ⅱ相当，但收率与纯度更高，大大提高了产品的质量，且可提升其生物利用度，有利于其药物加工和在药物组合中的使用，同时能提供定性定量信息，对进一步研究此类固体药物的疗效具有重要的意义。

为实现上述目的，本发明的技术方案实施如下：

一种治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的制备步骤为：

将伊曲茶碱与混合溶剂混合后，加热到70～90℃溶解，然后快速降温至0～5℃，析晶，即制得治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ。

所述混合溶剂为醇类有机溶剂和醚类有机溶剂，所述醇类有机溶剂为丙醇、异丙醇、正丁醇和戊醇中的一种或几种，所述醚类有机溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚或异丙醚中的一种或几种；所述醇类有机溶剂与醚类有机溶剂的体积比为1:1～1.3；所述伊曲茶碱纯度大99.6%。

为了提高所述治疗帕金森药物伊曲茶碱晶型Ⅱ的收率与纯度，优先选料伊曲茶碱纯度大于99.6%。