[发明专利]含有吡啶的苯并咪唑类化合物钴配合物及其应用

说明书

本发明涉及新型钴配合物——含有吡啶的苯并咪唑类化合物钴配合物，含有这些配合物的组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明的化合物结构如下式(I)所示：其中，R选自H，C1‑C6烷氧基，卤代C1‑C6烷氧基，羟基，氨基，硝基，氰基；R₁选自H，C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基，卤代C1‑C6烷氧基，羟基，氨基，硝基，氰基；R₂选自H，取代或未取代的C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基；所述的取代基为C1‑C6烷氧基、卤代C1‑C6烷氧基；R₃选自H，C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基。本发明的钴配合物及其组合物可以用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及新型钴配合物——含有吡啶的苯并咪唑类化合物钴配合物，含有这些配合物的组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤是世界公认的对人类健康危害最严重的疾病之一，其危害性仅次于心血管疾病。因此，加强肿瘤治疗的研究，提高现有各种治疗手段的效果，降低癌症死亡率，减少复发率，改善癌症患者的生活质量，具有重要的社会效益和巨大的经济效益。在肿瘤治疗中，化疗是当前肿瘤治疗的重要方法之一。在众多化疗药物中，铂族化合物是一类抗肿瘤作用较强、抗肿瘤谱较广的药物。自1967年Rosenberg等人发现顺铂(cisplatin)具有抗肿瘤活性以来，顺铂作为一种高效的抗肿瘤药物，被广泛地用于治疗多种癌症，例如睾丸癌、卵巢癌、子宫颈癌、膀胱癌、肺癌以及头颈癌等(Wong E,Giandomenico CM.Current statusof platinum-based antitumor drugs.Chem Rev,1999,99(9):2451-2466.)。随后，一系列铂族化合物例如卡铂(carboplatin)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、乐铂(lobaplatin)、环铂(cycloplatin)作为抗肿瘤金属药物在临床上已成功使用(Abu-SurrahAS,Kettunen M.Platinum group antitumor chemistry:design and development ofnew anticancer drugs complementary to cisplatin.Curr Med Chem,2006,13(11):1337-57.)，但由于铂族化合物的毒性与耐药性等问题，研发新型的过渡金属配合物抗肿瘤药物也越来越引起广泛关注。

与此同时，钴作为生物学必需的微量元素，存在于生物体内金属蛋白和金属酶的活性部位，在生物体内参与维持正常的生理机能，对造血系统和中枢神经系统的发育、骨骼和结缔组织的形成以及皮肤色素的沉积等过程具有重要作用，同时在生机体内氧化还原体系中有着独特的催化作用，对衰老和癌症及其相关联的内源性氧化剂所致DNA损伤发挥着关键作用(王飞利,常艳玲,安丽容等.非铂类金属抗癌化合物的研究进展.化学研究与应用,2003,15(5):612-616.)，且钴的毒性比非必须微量元素如铂的毒性要小，因此钴金属配合物有望保持铂族化合物的抗肿瘤活性同时又具有低毒性的特点。

钴是普遍存在于所有动物体内的微量元素，主要以维生素B12的形式发挥着作用。钴在生物体内几个重要的生理过程中有着不可或缺的作用，例如，对于机体自身红细胞的形成，DNA的合成和调节及正常的脑神经功能的维持，维生素B12参与脂肪酸和氨基酸的代谢(Catherine R M,Kogularamanan S.Advances in cobalt complexes as anticanceragents.Dalton Trans,2015,44:13796–13808.)。钴作为人体内必须的微量元素且比非必需金属(如铂)对人体毒性更小，因此钴金属配合物有望保持铂族化合物的抗肿瘤活性同时又具有低毒性的特点。

本发明在合成一些含有吡啶基团的苯并咪唑类化合物基础上，以此为配体，合成出一系列含有吡啶基团的苯并咪唑类化合物钴配合物，这些配合物具有显著的抗肿瘤活性，有望成为新型抗癌治疗的候选药物。

发明内容