[发明专利]一种戊柔比星合成方法

权利要求书

1.一种戊柔比星合成方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）在有机溶媒中，盐酸柔红霉素在原甲酸三乙酯对其羰基进行保护下，进行溴代反应，反应结束后反应液浓缩至半干，得到中间体Ⅰ；

（2）中间体Ⅰ在氢溴酸存在下，在丙酮和水的混合溶媒中进行脱保护反应生成中间体Ⅱ，反应结束后，加入溴化钠进行盐析将中间体Ⅱ结晶出来；

（3）中间体Ⅱ与正戊酸钾进行缩合反应生成中间体Ⅲ；

（4）中间体Ⅲ与三氟乙酸酐进行三氟乙酰化反应生成目标产物戊柔比星；

反应路线如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（1）中原甲酸三乙酯与起始原料盐酸柔红霉素的配料摩尔比为（5-15）：1，溴与盐酸柔红霉素的摩尔比为（0.1-2.0）：1。

3.根据权利要求2所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（1）所用溶媒为甲醇和二氧六环，反应温度为0-35℃。

4.根据权利要求2或3所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（1）中反应结束后反应液浓缩温度为30-50℃。

5.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（2）中氢溴酸与中间体Ⅰ的摩尔比为（0.3-3.0）：1，混合溶媒中丙酮与水的体积比为1：（0.3-3），反应液pH控制在0.5-4.5，反应温度为10-50℃。

6.根据权利要求1或5所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（2）中溴化钠与中间体Ⅰ的摩尔比为（100-600）：1，盐析温度为室温，盐析时间为1-10h。

7.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（3）中正戊酸钾与中间体Ⅱ的摩尔比为（1-20）：1，所用溶媒为丙酮，反应温度为10-50℃，反应时间为2-10h。

8.根据权利要求1所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（4）中三氟乙酸酐与中间体Ⅲ的摩尔比为（1-20）：1，所用溶媒为二氯甲烷，反应温度为-3 - 20℃，反应时间为0.5-4h。

9.根据权利要求1或8所述的一种戊柔比星合成方法，其特征在于：步骤（4）反应结束后，所得戊柔比星粗品采用硅胶正相柱纯化，硅胶装填质量为粗品：硅胶=1：（5-30），所用展开剂为二氯甲烷/乙酸乙酯体系，其体积比为二氯甲烷：乙酸乙酯=（5-100）：1。