[发明专利]一类栀子酰胺A衍生物、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类栀子酰胺A衍生物(I)、制备方法及含有该衍生物的药物组合物，药效学试验证明本发明的化合物具有作为神经细胞损伤保护剂的功效，可用于治疗神经退行性疾病，尤其是治疗或预防老年痴呆症。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类栀子酰胺A衍生物、制备方法及含有该衍生物的药物组合，以及作为神经细胞损伤保护剂用于神经退行性疾病，尤其是在制备治疗或预防老年痴呆症的药物中的用途。

技术背景

老年痴呆症是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要分为脑血管性老年痴呆、阿尔兹海默型痴呆和二者并存的混合型痴呆。这些疾病逐渐导致认知和/或运动功能发生严重改变。随着社会人口老龄化进程加快，这些疾病的影响显著增加，但上述疾病的发病机理尚不完全清楚，目前已有的治疗方法不能阻止病情的发展。

栀子作为传统中药，很早就被用于益智开窍、缓解老年痴呆症。京尼平作为栀子的有效成分，能够诱导PC12h和神经-2a细胞中的神经突起生长，抑制细胞毒性损伤，并对钙离子载体A23187诱导的细胞毒性起到抑制作用。然而京尼平在生理溶液中不稳定，大剂量给药时在血液中的浓度较低，且与甘氨酸结合生成栀子蓝，导致肝肾毒性的产生，限制了其临床应用。将京尼平进行结构修饰得到的栀子酰胺A(Gardenamide A)结构稳定，在血清剥夺的 PC12细胞模型中，显示出较好的神经营养活性，并且在6-羟基多巴胺诱导的PC12细胞毒性模型中，0.5μg/mL时细胞存活率接近100％，表现出优异的神经保护活性[参见Luo J,Wang R, Huang Z,et al.Synthesis of stable genipin derivatives and studies oftheir neuroprotective activity in PC12cells[J].ChemMedChem,2012,7(9):1661-1668.]。然而，目前用于老年痴呆症的新药研究总体发展速度与市场需求仍有较大的差距，真正有效的治疗药物仍屈指可数。目前市场上的药物已不能满足广大患者需求，因此寻找更为安全有效的抗老年痴呆症药物一直是人们不断研究的目标。

发明内容

本发明设计并合成了一类栀子酰胺A衍生物，药理研究显示，本发明化合物对大鼠脑皮层神经元细胞缺氧缺糖损伤、大鼠海马体神经元细胞过氧化氢和Aβ_1-42诱导的损伤均具有一定的保护作用，可用于神经退行性疾病尤其是老年痴呆症的治疗或预防。

本发明的化合物结构如(Ⅰ)：

其中R₁代表CH₃或CH(CH₃)₂；

R₂、R₃各自独立地代表H、CH₃、OCH₃、F、Cl、NO₂或CF₃。

本发明的化合物，优先下列任一结构式的化合物：

更优选的下列任一结构的化合物:

以化合物GA-1为例，本发明的化合物制备方法如下：

本发明化合物或其药学上可接受的盐具有同样的功效，其中药学上可接受的盐是化合物 (Ⅰ)的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、枸橼酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐或醋酸盐。

本发明化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。