[发明专利]一种载双药纳米制剂及其制备方法

说明书

本发明公开了一种可有效改善肿瘤组织乏氧以增强光动力治疗的载双药纳米制剂及其制备方法，本发明所制备的载双药纳米制剂本身具备粒径小的优势，相对于其他纳米制剂具有更深的肿瘤组织渗透性，从而可增强药效。该制剂中所使用的降低细胞耗氧率药物，可改变肿瘤组织内部乏氧细胞消耗氧气的程度，间接升高了细胞的氧气浓度，达到改善肿瘤内部乏氧的目的，进而增强光动力治疗对于肿瘤细胞的杀伤力，使治疗更完全。该药物组合具有较好的安全性和显著的协同药效，可显著增强光动力治疗效果，达到杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤增长甚至消除肿瘤的效果。

技术领域

本发明涉及一种载双药纳米制剂，特别涉及一种改善肿瘤乏氧增强光动力治疗的载双药纳米制剂及其制备和应用。

背景技术

癌症是威胁人类健康的首要原因之一，据国家癌症中心在《2017中国肿瘤登记年报》中发布了中国最新癌症数据，新发生癌症病例429万例，肿瘤相关死亡281万例，癌症防治不容乐观，未来一、二十年，癌症发病率还会持续走高。目前治疗癌症的方式包括手术治疗（针对早期肿瘤，具有较大复发风险）、化疗（细胞毒药物）、放疗（电离辐射）、光动力治疗（光敏剂）、生物疗法（单克隆抗体等）。在现有的治疗方式中，光动力疗法（Photodynamictherapy, PDT）是上世纪七十年代末开始形成的一项肿瘤治疗新技术，已成为肿瘤治疗的一项常规手段。其具备巨大的应用潜力，受到了研究者的广泛关注。PDT的治疗基础是光动力作用，其发挥作用需要具同时备三个基本要素：光敏剂（Photosensitizer）、激发光（Light）与分子氧（Oxygen）。PDT治疗肿瘤的基本原理是系统或局部给予的光敏剂通过一定的生物过程或制剂辅助使光敏剂在肿瘤组织的选择性滞留，在特定波长激发光的作用下，同时在分子氧存在的情况下，产生单线态氧（singlet oxygen）及其它活性氧类物质（reactive oxygenspecies，ROS），由于肿瘤缺乏活性氧消耗系统，因此细胞中的DNA、脂质、蛋白质等重要物质被氧化，造成细胞损伤，进一步导致肿瘤细胞坏死和凋亡；其次，PDT还能破坏肿瘤组织中的微血管，造成局部缺血缺氧进而导致细胞死亡；最后，PDT可诱导多种免疫细胞快速浸润至肿瘤局部、活化补体系统以及促使多种细胞因子/化学因子的产生和释放，最终启动机体免疫应答反应来杀伤肿瘤。正是由于光动力治疗需要光的激发，因此其具备极强的选择性、可控性。除此以外，还具有较好地重复性，创伤小，毒副作用小，可保护容貌及重要器官的优势，日渐成为一种颇具前景的肿瘤治疗手段。对于年龄大、体质差、合并其它器质性疾病等不能耐受或不愿接受手术、放疗、化疗的患者，PDT也是一种很好的替代治疗手段。

然而，在肿瘤微环境中，肿瘤细胞的疯狂增殖使细胞与间质血管的距离增加，导致其内部环境缺氧以及肿瘤间质内液压增大。这种含氧量的下降会导致光动力治疗效果显著降低，无法达到预期的治疗效果；而间质内压的增大会导致纳米载体扩散能力和渗透性降低，使得药物只滞留在肿瘤组织表面，杀伤肿瘤组织的能力大打折扣。因此，以改善肿瘤微环境缺氧为目的，以弥补研究者们已提出的解决方案的弊端，如直接递送氧气，但氧气运输至靶部位的效率较低；所制备的纳米粒尺寸较大致使其渗透性受限；递送催化剂产生氧气，但氧气产生效率有限、无机材料难降解等弊端。本发明上述问题构建了一种在肿瘤组织渗透性强且可效改善瘤内缺氧的新型纳米递送系统。