[发明专利]一种高纯度氟轻松的制备方法

说明书

本发明提供一种高纯度氟轻松的制备方法，包括以下步骤：（1）11β‑羟基‑16α,17‑[(1‑甲基亚乙基)‑双(氧)]‑21‑(乙酰氧基)‑6α,9‑二氟孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮进行水解反应；（2）11β，21‑双羟基‑16α,17‑[(1‑甲基亚乙基)‑双(氧)]‑6α,9‑二氟孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮粗品通过精制，得到11β，21‑双羟基‑16α,17‑[(1‑甲基亚乙基)‑双(氧)]‑6α,9‑二氟孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮Ⅰ晶；（3）11β，21‑双羟基‑16α,17‑[(1‑甲基亚乙基)‑双(氧)]‑6α,9‑二氟孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮Ⅰ晶精制得到氟轻松成品。

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体地，本发明涉及一种高纯度氟轻松的制备方法。

背景技术

黑斑病或黄褐斑是一种在生育年龄期间主要影响妇女的常见色素病症。深色、杂色(色素沉着过多)的斑能在面和颈部见到，特别是在脸颊和前额部。黑斑病通常由妊娠或避孕丸药导致的激素活性所引起。因此，该病症被称为“妊娠面斑”。当过量的黑色素沉积在表皮和真皮细胞中时，出现该病症。黑斑病可以持续很长的时间，并常常在随后的妊娠期间重现。

国外2004年上市一种复方局部外用制剂(含氢醌、维A酸和氟轻松)用于治疗黄褐斑，迄今公认为治疗黄褐斑的最有效药物。氟轻松在此复方制剂中起到抵消维A酸对皮肤的变薄作用和减轻复方对皮肤的刺激过敏反应。国内目前尚无符合药用要求的氟轻松生产。另外，符合药用要求的氟轻松还可作为氟轻松软膏和氟轻松乳膏等局部用制剂(用于过敏性皮炎、异位性皮炎、接解性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病、神经性皮炎等)的原料。

氟轻松的化学名为11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，CAS号为67-73-2，醋酸氟轻松的化学名为11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，CAS号为356-12-7。

氟轻松是一种用于局部皮肤学的合成氟化皮质甾类，具有较强的抗炎和抗过敏作用，在治疗上将其归类为抗炎药。它是一种白色晶体粉末，无味且遇光稳定。

本发明提供一种高纯度氟轻松的制备方法，其副产物少、收率高、单杂低于0.10％、总杂低于0.50％。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供一种高纯度氟轻松的制备方法，所述高纯度氟轻松的制备方法包括以下步骤：

(1)向反应釜中加入11β-羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-21-(乙酰氧基)-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮、第一有机溶剂，通入惰性气体，搅拌；降温至0-5℃，加入水解试剂，保温反应4-10h，反应结束后用醋酸调节pH值至6-7，升温至35-45℃，减压浓缩至浓缩前溶液重量的10-35％，滴加纯化水，在5-15℃条件下保温搅拌1-3h；过滤，用质量分数为30-70％的乙醇进行淋洗，60℃减压干燥，得11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮粗品；

(2)向反应釜中加入11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮粗品、混合溶剂，升温至30-40℃，搅拌溶解后保温1h，减压浓缩至浓缩前溶液重量的40-60％，降温至5-15℃，保温搅拌1-3h，过滤，用二氯甲烷淋洗，得到11β，21-双羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮Ⅰ晶；