[发明专利]咪唑并[4,5-c]吡啶类衍生物及其用途

说明书

本发明涉及通式I所示的新型咪唑并[4,5‑c]吡啶类衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基R和R’具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物具有抑制丙型肝炎病毒复制过程中所必须的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶(简称NS5B聚合酶)的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物或前药在制备治疗病毒性疾病的用途，特别是制备治疗和/或预防丙型肝炎的药物中的用途。

技术领域：

本发明属于医药技术领域，涉及一种新型咪唑并[4,5-c]吡啶类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中取代基R和R’具有在说明书中给出的含义。本发明还涉及通式I的化合物在制备抑制丙型肝炎病毒复制过程中所必须的NS5B RNA依赖性RNA聚合酶(简称NS5B聚合酶)药物中的应用，尤其在制备治疗和/或预防丙型肝炎的药物中的用途。

背景技术：

丙肝是一种由丙型肝炎病毒引起的，严重危害人类健康的传染性疾病。据世界卫生组织统计，全世界约有2亿慢性丙肝感染者，并面临肝硬化甚至肝癌的风险。其感染率在世界各地分布具有较大差异，欧美等发达国家属于低流行地区,感染率达0.4％-3％,而非洲属于高流行地区。我国则属于中、高度流行地区，约有4000万人感染HCV，占全国人口的3％，而且人数存在增加趋势。一旦感染HCV，80％患者将终生携带该病毒，只有少数患者能够清除HCV。其中，大多数患者将发展为慢性感染，进而由慢性肝炎发展为肝硬化，甚至导致肝癌。此外，丙肝还可能诱发糖尿病，与HCV感染相关的死亡率会继续增加，对患者生命造成的危害极大，因此，丙肝已经成为严重威胁全球人类健康的传染性疾病之一。

目前，至少有6种不同HCV基因型，分别为I，II，III，IV，V和VI六种，前三种基因型的感染者占较大比例。给药剂量和疗程的选择对不同基因型患者的治疗效果都不相同，因此HCV基因型是影响持续病毒学应答(SVR)的主要因素之一。其中，I型HCV患者的SVR低于其它基因型，复发率却高于其它基因型，因此较难被治愈，因为，然而我国大部分HCV患者属于I型，因此增加了治疗的难度。

HCV是单股正链RNA病毒，囊膜上有刺突并包绕在核衣壳四周。HCV-RNA大约有9500～10000bp组成，包括顺向和反向重复序列，与基因复制密切相关。该病毒一旦进入细胞，基因便会裸露并翻译成长度约为3014个氨基酸的前体多聚蛋白。HCV-RNA复制所必需的酶类是非结构蛋白酶，它包括NS2，NS3，NS4A，NS5B，NS5A。NS2和NS3参与病毒的切割，具有蛋白酶活性，NS3还参与HCV-RNA的解旋，具有螺旋酶活性，从而协助RNA复制，然而NS4的功能尚不明确。NS5A是与宿主的胞内蛋白相互作用的磷酸蛋白，对病毒的复制过程有重要作用。NS5B蛋白主要参与HCV基因组的复制，具有RNA依赖的RNA聚合酶活性，阻断这些酶的活性对HCV复制是致命的，因此这些酶成为抗HCV药物的靶点。

NS5B聚合酶抑制剂主要分为核苷类似物抑制剂(NI)和非核苷类似物抑制剂(NNI)。与其他抑制剂对比，该类抑制剂不需要代谢活化，不与胞内的核苷三磷酸竞争性结合，具有结构多样性，而且在人体正常细胞中，非核苷类抑制剂不会表达与NS5B聚合酶功能类似的酶，因此NNI抑制剂具有良好的选择性。未来，非核苷类似物抑制剂将会成为较核苷类似物更加理想的抗HCV药物。目前为止，已在国内外上市的NNI型药物有达塞布韦(Dasabuvir)，并有多个NNI处于临床I、II期研究。

发明内容：

本发明涉及通式(Ⅰ)的衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，

其中，

R为5-10元杂环或杂芳基，所述杂环或杂芳基含有1-4个选自N、O或S的杂原子，所述杂环或杂芳基任选0-3个R₁取代；