[发明专利]一种伏立康唑药物组合物及其制剂

说明书

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑药物组合物及其制剂，该药物组合物组成为：伏立康唑、羟丙基‑β‑环糊精、甘氨酸、2mol/L盐酸溶液、碳酸氢钠；研究表明，羟丙基‑β‑环糊精的取代度为3.80‑4.80包合的伏立康唑纯度变化小，制备成的粉针剂经过冷热循环后，不溶性微粒个数远远低于药典标准规定的上限，稳定性研究表明，本发明制剂具有更优异的产品质量。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种伏立康唑药物组合物及其制剂。

背景技术

伏立康唑(Voriconazole)为白色结晶性粉末，无臭，无味，几乎不溶于水，易溶于氯仿，在乙醇中溶解。其化学名为：(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟基-4-嘧啶)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇，分子式为：C₁₆H₁₄F₃N₅O，分子量：349.3，熔点：128-132℃。伏立康唑是由美国辉瑞(Pfizer)公司于20世纪90年代研发的第二代三唑类抗真菌药。该药为氟康唑的衍生物，是在氟康唑结构的丙基骨架上加入了一个甲基，此外它用一个氟代嘧啶环取代了氟康唑的三唑环。

伏立康唑抗菌机制与其它三唑类药物一样，都是通过竞争性抑制真菌细胞中由细胞色素P450介导的14α-甾醇去甲基化，进而抑制麦角甾醇的生物合成。麦角甾醇是真菌细胞膜的重要组成部分，它对于维持细胞膜的流动性，生物调节等起重要作用，当其生物合成受阻时，就会导致真菌的各种生命活动受到影响，降低其活性。在伏立康唑结构中，甲基的引入使其对目标酶的亲和力显著增强，嘧啶环的存在大大提高了其抗真菌活性，而在嘧啶环的5-位上再加入一个氟原子则可提高其体内抗真菌活性。临床试验表明伏立康唑对多种真菌感染均有较好的治疗效果。伏立康唑能有效抑制新生隐球菌的活性，明显优于氟康唑和伊曲康唑，并对烟曲霉菌这种临床上难以治疗的真菌感染也显现出良好的治疗效果。主要用于治疗侵袭性曲霉菌感染，对氟康唑耐药的念珠菌所引起的严重侵袭性感染，以及足放线菌属和镰刀菌属所引起的严重感染，尤其是治疗免疫缺陷患者所面临的进行性的、可能威胁生命的感染。目前已成为临床上治疗真菌感染的一线药物。

伏立康唑在水中的溶解度较低(0.2mg/ml，pH＝3)，并且不稳定(由水解逆羟醛产物重组为一种不活泼的对映体)。因此，难以开发出一种具有储存期足够长的静脉内含水制剂。这意味着无法通过常规方式，如油、表面活性剂或助溶剂将化合物溶解。因此，伏立康唑的不稳定性和难溶性成为剂型创制的一个难题，目前辉瑞上市的注射用伏立康唑就采用了磺丁基醚-β-环糊精

(SBE-β-CD)作为主要辅料，提高伏立康唑的溶解度。辉瑞申请的中国专利98806446.4，公开了伏立康唑和磺基丁基醚β-环糊精的药物制剂。将其制成静脉或肌肉注射的含水制剂时，伏立康唑的浓度为5mg/ml-50mg/ml，伏立康唑与磺基丁基醚β-环糊精的摩尔比为1:1-1:10，磺基丁基醚β-环糊精分子的平均磺丁基醚取代度为6.5。辅料SBE-β-CD在国内尚无获批的注射级别的产品，并且有一定的毒性，羟丙基倍他环糊精(HP-β-CD)作为FDA获批的第一个可用于静脉注射的β-CD衍生物，具有水溶性好、溶血性低、对肌肉无刺激性，并且能够在包合后增加药物稳定性等优点。国内外已经有许多以HP-β-CD为包合材料的药物注射剂，如：伊曲康唑、前列腺素、地塞米松、硝酸甘油氢化可的松、大蒜油等，均已先后上市；中国专利CN200410098736用羟丙基-β-环糊精为辅料，制备了冻干粉针剂，中国专利201310119377.4用羟丙基-β-环糊精为辅料，制备了冻干粉针剂，上述现有技术虽然采用羟丙基-β-环糊精为辅料制备制剂，但现有技术对于羟丙基-β-环糊精取代度分布与伏立康唑的包埋、稳定性等方面都没有深入研究，造成伏立康唑冻干制剂的质量不稳定，所以，研究不同取代度的羟丙基-β-环糊精，与活性成分伏立康唑、其他辅料等共同作用，具有重要意义。

发明内容