[发明专利]一种氘代的三嗪类化合物的制备方法和用途

说明书

本发明公开了如式(I)所示的氘代三嗪类化合物或其可药用盐的制备方法和用途。本发明所述的氘代三嗪类化合物可用于制备PI3K/mTOR抑制剂。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种氘代的三嗪类化合物或其可药用盐的制备方法，及其药物组合物在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗PI3K激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。

背景技术

磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)信号传导途径是人类癌症中最高度突变的系统之一，同时也是人类多种其他疾病中的关键因素，参与多种病症，包括变应性接触性皮炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、多发性硬化、哮喘、涉及糖尿病并发症的障碍和心血管系统的炎性并发症如急性冠脉综合征。

PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族成员，根据其结构及磷酸化底物的特异性被分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3种类型。目前研究最多的I类PI3K(p110α、p110β、p110δ、p110γ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化产生PIP3结合下游效应物。PI3K信号转导途径的下游介质包括Akt(蛋白激酶B)和雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)。Akt的一种重要功能是通过磷酸化TSC2和其他机制增强mTOR的活性。mTOR是与PI3K家族脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与很多种生物过程，包括细胞生长、细胞增殖、细胞运动性和存活。mTOR是整合生长因子和营养信号以调节蛋白质翻译、营养摄取、自嗜和线粒体功能的多功能激酶。

磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与细胞周期、血管形成、肿瘤发生和侵袭的关系密切，针对该通路的抑制剂近年也有不同程度的发展，抗肿瘤治疗前景看好。PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一。

Bimiralisib是一种PI3K/mTOR特异性的抑制剂，目前处于临床II期研究。其化学结构如下：

氘代修饰是改进药物代谢性质的一种非常有潜力的新药开发技术。在该方法中，设法通过将一个或多个氢原子用氘原子取代从而减慢CYP介导的药物代谢或减少不期望的代谢物的生成。氘是安全、稳定、不具有放射性的同位素，与氢相比，氘与碳可以形成更强的键。在某些情况下，由氘形成的增加的键强度可以积极影响药物的ADME性质，结果可能会明显地延长药物代谢循环、减少有毒代谢物的产生和药物间的相互作用、提高安全性以及获得更佳的疗效。现有技术中，氘代的Bimiralisib化合物还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种氘代三嗪类化合物或其可药用盐。

本发明的第二个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的氘代三嗪类化合物。

本发明的第三方面，提供了如第二方面所述的药物组合物在治疗预防和/或治疗和/或辅助治疗PI3K/mTOR激酶作用的增殖性疾病的药物中的应用。

本发明的第四个方面，提供一种所述的氘代三嗪类化合物或其可药用盐或含有氘代三嗪类化合物的药物组合物在体外抑制癌症细胞生长中的应用。

本发明的第五个方面，提供一种所述的氘代三嗪类化合物或其可药用盐的制备方法。

为了达到上述目的，本发明提供了一种氘代三嗪类化合物或其可药用盐，化学结构如式(I)所示：

其中：

R1-R12各自独立地代表H或D；

X代表N、CH或CD；