[发明专利]AgDT化合物的应用

说明书

本发明公开了[Ag(S₂CN(C₂H₅)₂)]₆在制备防治肿瘤药物中的应用，以及[Ag(S₂CN(C₂H₅)₂)]₆作为去泛素化酶抑制剂在制备防治炎症、组织缺血‑再灌注损伤、心肌肥大疾病的药物中的应用。还提供了以[Ag(S₂CN(C₂H₅)₂)]₆为活性成分的防治肿瘤、炎症、组织缺血‑再灌注损伤、心肌肥大疾病的药物，为临床提供了更多的选择。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，特别是涉及[Ag(S₂CN(C₂H₅)₂)]₆(简称AgDT)在医学上的新应用。

背景技术

真核细胞中存在两套蛋白质降解系统，一个是自噬-溶酶体系统，主要降解包括蛋白聚集体和细胞器，是通过双层膜包饶待降解蛋白，与溶酶体结合降解；另一个是泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasome system,UPS)，是细胞内主要的蛋白降解途径，介导80％以上蛋白的降解，调控许多重要的生命活动(参见Hershko A,等，Annu RevBiochem.1998，67，425-479；Mizushima等，Nature.2008,451,1069-1075)。由于该系统其重要性，2004年诺贝尔化学奖授予发现该系统的以色列及美国的三位科学家。由于肿瘤细胞蛋白质合成速率增加，其更依赖于蛋白质降解系统，肿瘤细胞中UPS一般异常活化，因此靶向UPS对肿瘤细胞具有选择性。硼替佐米(bortezomib)，是第一个作用于20S蛋白酶体靶点的临床药物，用于治疗多发性骨髓瘤和淋巴瘤等疾病，并且十几年以来取得了非常好的疗效(参见Kane RC,等，Clin Cancer Res 2006；12(10):2955-2960)。但是硼替佐米在实体瘤上疗效并不好，而且经常出现耐药现象。

UPS主要涉及两个主要步骤：靶蛋白在E1/E2/E3等酶的参与下，被标记上多聚泛素链；标记上多聚泛素链的蛋白质在26S蛋白酶体中进行降解。26S蛋白酶体是一个蛋白降解复合体，它由两端的19S调节亚基和中间的20S降解亚基组成。被泛素标记的蛋白在蛋白酶体中降解之前必须被去泛素化酶去除附带的多聚泛素链，因此位于19S调节亚基上的去泛素化酶对于蛋白质的降解具有重要的调控作用。如果去泛素酶受到抑制，能够引起类似于20S蛋白酶体抑制的反应，出现泛素化蛋白的大量聚集；去泛素化酶抑制剂一般只针对特异的去泛素化酶，从而调控特异的蛋白质降解。因此，与传统的20S蛋白酶体抑制剂相比，去泛素化酶抑制剂具有更好的特异性和选择性，用于肿瘤的治疗前景更好。2011年，NatureMedicine杂志报道了一个去泛素化酶抑制剂b-AP15，它能够特异性抑制19S蛋白酶体上的去泛素化酶从而诱导细胞凋亡，证实了19S蛋白酶体上的去泛素化酶是有效的抗肿瘤靶点，该发现是抗肿瘤研究中的一个重要发现(参见Linder S.等,Nat Med 2011；17(12):1636-1640)。2013年，Mol Cancer Ther杂志报道4-亚芳基姜黄素类似物AC17针对19S蛋白酶体上的去泛素化酶能够有效诱导肿瘤细胞凋亡(参见Zhou B.H.等,Mol Cancer Ther；12(8)；1381-92)。2014年和2016年，我们在Oncotarget和Biochemical Pharmacology杂志分别报道了金属化合物Auranofin和PtPT可以作为19S蛋白酶体相关去泛素化酶抑制剂，并进一步验证了这些药物在体内外都具有很好的抗肿瘤效果(参见Liu N.N.等,Oncotarget 2014；5(14):5453-5471；Zhao C.等,Biochemical pharmacology,2016,116:22-38.)。因此，去泛素化酶抑制剂在将来可能成为重要的抗肿瘤药物。