[发明专利]一种光热与活性氧联合治疗肿瘤的复合纳米材料的制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种光热与活性氧联合治疗肿瘤的复合纳米材料的制备方法及应用，属于治疗用药物技术领域。本发明通过乙二醇法制备纳米铁，并通过多巴胺分子上的邻苯二酚集团在碱性溶液及氧气条件下被氧化，形成二羟基吲哚或者半醌自由基，发生重排或者耦合交联的自聚合反应，在纳米铁外包被聚多巴胺层，利用聚多巴胺的活性基团，实现与葡萄糖氧化酶共价连接，制备纳米铁/聚多巴胺/葡萄糖氧化酶(纳米铁/PDA/GOx)复合纳米材料，构建了生物大分子与仿生材料修饰的无机纳米材料的复合型材料。本发明所制备的材料，治疗效果明显，生物相容性高，且无毒性，不产生污染，制备工艺简单，成本较低，适用于规模生产和临床医疗使用。

技术领域

本发明涉及一种光热与活性氧联合治疗肿瘤的复合纳米材料的制备方法及应用，属于治疗用药物技术领域。

背景技术

在癌症治疗中，为了提高抗肿瘤效果和降低毒副作用，针对肿瘤组织的弱点，开发复合型治疗试剂，是癌症治疗的重要策略。肿瘤细胞由于其快速的生长和增殖，对葡萄糖非常依赖。而且，肿瘤因其独特的组织结构和代谢特点，对热(42℃)和外源性活性氧的耐受性远低于正常细胞；实体肿瘤组织中血管丰富，管壁结构不完整，对大分子及一定粒径(100-200nm)的纳米材料具有显著的滞留和积蓄效应(enhanced permeability andretention effect，EPR)。

光热治疗是近年来发展的一种微创肿瘤治疗技术，利用光热转换试剂将近红外激光(700-1100nm)光能转换成热能，将肿瘤局部温度升高来杀死肿瘤细胞，能够实现定点杀伤，大大降低了全身系统毒性，因此光热治疗被看作是非常有潜力替代手术的治疗肿瘤的技术之一。聚多巴胺(PDA)是一种来源于海洋贻贝黏蛋白的仿生材料，具高度生物相容性、热稳定性等优点。聚多巴胺能够快速修饰纳米材料表面，并具有活性基团，可以进行二次接枝反应。聚多巴胺还具有高效光热转换能力，能将近红外光能转化为热，可以用于肿瘤的光热治疗。

葡萄糖是肿瘤必需的能源物质，剥夺葡萄糖能快速杀死肿瘤细胞。葡萄糖氧化酶(glucose oxidase，GOx，EC1.1.3.4)是生物体内的一类重要的氧化还原酶类，具有底物专一性的特点，可以将β-D-葡萄糖氧化为葡萄糖酸并产生活性氧过氧化氢(H₂O₂)。用葡萄糖氧化酶-脂质体材料转化巨噬细胞，被认为对致病微生物感染的慢性肉芽肿病人具有治疗效果。已有报道表明，葡萄糖氧化酶在体内增加活性氧(H₂O₂)含量并和“亚麻苦苷酶-亚麻苦苷”联用，产生有毒氰化物，用于恶性胶质瘤的治疗。纳米铁材料可以释放亚铁离子，通过芬顿反应催化过氧化氢(H₂O₂)生成氧化性更强的羟自由基(·OH)，抑制早期肿瘤的转移。因此，葡萄糖氧化酶与纳米铁联合材料，可具有产生高氧化性羟自由基的功能。

构建兼具光热转换及产生活性氧的复合纳米材料，达到一定粒径，可以实现肿瘤组织特异积蓄，并可从多个角度针对肿瘤组织的不同弱点，达到联合治疗肿瘤的效果。目前，尚无相关的报道将纳米铁/聚多巴胺/葡萄糖氧化酶构建复合材料，光热与活性氧联合治疗肿瘤。

发明内容

本发明针对现有肿瘤治疗材料的不足，提供了一种光热与活性氧联合治疗肿瘤的复合纳米材料的制备方法及应用。该材料通过乙二醇法制备纳米铁，并通过多巴胺分子上的邻苯二酚集团在碱性溶液及氧气条件下被氧化，形成二羟基吲哚或者半醌自由基，发生重排或者耦合交联的自聚合反应，在纳米铁外包被聚多巴胺层，利用聚多巴胺的活性基团，实现与葡萄糖氧化酶共价连接，制备纳米铁/聚多巴胺/葡萄糖氧化酶(纳米铁/PDA/GOx)复合纳米材料，构建了生物大分子与仿生材料修饰的无机纳米材料的复合型材料。

本发明的技术方案如下：

一种光热与活性氧联合治疗肿瘤的复合纳米材料的制备方法，包括如下步骤：