[发明专利]冬凌草甲素在制备预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用

说明书

本发明涉及冬凌草甲素在制备用于预防或治疗NLRP3炎症小体相关疾病的药物中的应用。冬凌草甲素药理作用强，且安全无毒，预示着良好的药用前景。冬凌草甲素能在体外抑制NLRP3炎症小体的活化，在体内可以治疗NLRP3炎症小体相关疾病模型的病理状况。冬凌草甲素可通过共价键直接与NLRP3结合，进而抑制NLRP3、NEK7的相互作用，从而抑制炎症小体的组装，达到抑制炎症小体活化的目的。

技术领域

本发明涉及冬凌草甲素的用途，尤其涉及其在制备预防或治疗NLRP3 炎症小体相关疾病药物中的应用。

背景技术

炎症小体是由固有免疫相关感受器蛋白组成的一种大的蛋白复合物，主要包括NLRP1、NLRP3、IPAF以及AIM2、IFI16炎症小体(Martinon et al.，2009；Davis et al.，2011；Jo et al.，2016)。在激动剂的作用下，感受器蛋白能够通过接头蛋白ASC，招募pro-caspasel，形成大的多聚蛋白复合物，即炎症小体。活化的炎症小体可以导致pro-caspasel自剪切，形成有活性的caspasel，而活化的caspasel，可以介导细胞的凋亡，以及IL-1β、IL-18 的成熟和分泌。不同于其他的炎症小体，NLRP3炎症小体既能识别外源的病因相关分子模式，又能识别内源的危险相关分子模式。NLRP3炎症小体的过度活化跟很多疾病相关，如肠炎(Siegmund et al.，2001，Proc Natl AcadSci USA.)、肝炎(Negash et al.，2013，PLoSPathog)、硅肺(Dostert et al.， 2008，Science)、石棉肺和矽肺(Dostert C，et al，2008，science)、白塞病(Liang L，et al，2013，Invest Ophthalmol Vis Sci.)、类风湿关节炎(Rosengren S，et al， 2005，Ann Rheum Dis)、紫外线所诱导的皮肤晒伤(Watanabeet al.，2007，J Investig D ermatol.；Feldmeyer et al.，2007，CurrBiol)和接触性超敏反应 (Watanabe et al.，2007，J InvestigDermatol；Sutterwala et al.，2006，Immunity)、脓毒血症(Mao et al.，2013，Cell Res)、肿瘤(Ghiringhelli et al.， 2009，Nat Med；Allen et al.，2010，J Exp Med)、阿尔茨海默病(Halle et al.， 2008，NatImmunol)，帕金森病(Yan et al，2015，Cell)、抑郁症(Zhang et al， Int JNeuropsychopharmacol，2015)、II型糖尿病(Zhou et al.，2010，Nat Immunol；Yan etal.，2013，Immunity)、动脉粥样硬化(Duewell et a1.，2010，Nature)、痛风(MartinonF，etal，2006，nature)、非酒精性脂肪肝炎以及非酒精性脂肪肝病(Csak T et al，2011，Hepatology；Wree A，2014， Hepatology)、酒精性肝病(Cui K，2015，Hepatology)、肾病(Norihiko Sakai， 2016，kidney international)、家族性冷自发炎综合征(FCAS)，Muckle-Wells 综合征(MWS)，慢性婴儿神经皮肤和关节(CINCA)综合征和新生儿发作多系统炎性疾病(NOMID)(Kastner，D.L.et al，2010，Cell)、多发性硬化症(Gris，D et al，2010J.Immunol)、肌萎缩侧索硬化(Zhao et al，2015，J. Expneurol)，哮喘(M.J.Primiano，etal，2016，J.Immunol)、急性呼吸窘迫综合征(D.Shah et al，2014，Am.J.Physiol.LungCell.Mol.Physiol)等。这也提示可以通过抑制NLRP3炎症小体的活化来抑制相关的疾病。