[发明专利]弥漫型胃癌的分子分型、用于分型的蛋白标志物及其筛选方法和应用

说明书

本发明提供弥漫型胃癌的分子分型、用于分型的蛋白标志物及其筛选方法和应用，包括84例弥漫型胃癌样本癌与癌旁的组织蛋白表达谱数据，基于蛋白表达谱数据对胃癌进行分型的方法以及用于胃癌分型的199个蛋白标志物。采用这种方法可将Lauren分型中的弥漫型胃癌进一步分为三中亚型，分别为细胞周期型弥漫型胃癌PX1、上皮‑间充质转化型弥漫型胃癌PX2和免疫富集型弥漫型胃癌PX3。本发明提供了一种对胃癌进行分类、诊断和预后的方法，为弥漫型胃癌的预后以及设计靶向药物奠定了基础。

技术领域

本发明属于医药生物领域，涉及新的肿瘤分子分型以及分型中生物标志物的筛选技术，特别涉及利用蛋白质组定量技术对胃癌患者的胃癌组织和配对的癌旁组织的蛋白质组进行定量检测，通过数据分析筛选获得Lauren分型中弥漫型胃癌新的亚型及筛选分型相关的蛋白标志物的方法。

背景技术

胃癌在全球肿瘤死亡原因中排名第三，我国是胃癌高发地区之一，每年新发病例接近全世界的一半左右。目前应用较广的胃癌分型有基于形态学的Lauren分型。

Lauren分型将胃癌分为仍保留腺腔结构的肠型，无腺腔结构、肿瘤细胞弥漫散在的弥漫型，以及介于两者之间的混合型。弥漫型胃癌约占胃癌总数的30％，预后最差。此外，应用较广的还有TNM分期(tumor-node-metastasis)。TNM分期按照肿瘤的大小、侵袭能力、淋巴结节个数以及是否发生近端或者远端转移，对胃癌病人进行分期。

Lauren分型的预后能力有限，而TNM分期不能发现肿瘤的分子特征，对治疗的指导意义有限。TCGA研究机构曾经根据胃癌基因组数据和转录组数据对胃癌进行分子分型，可分为4个亚型，分别为：EBV阳性、微卫星不稳定(MSI)、基因组稳定和染色体不稳定型。其中75％的基因组稳定型是弥漫型胃癌。ACRG研究机构将胃癌分为4个亚型，分别为：MSI型、微卫星稳定/上皮细胞向间充质细胞转化型(MSS/EMT)、微卫星稳定/TP53阳性型和微卫星稳定/TP53阴性型。MSS/EMT型主要为弥漫型胃癌。TCGA分型和ACRG分型都是基于基因组和转录组数据进行的分型。而作为生命活动的最终执行者，蛋白质组数据进行分子分型并提出潜在有效的药物靶点具有重大的临床价值。目前尚未有采用蛋白质组学技术对胃癌进行分子分型的技术，针对胃癌分型中的弥漫型胃癌尚无进一步研究其亚型的手段。

发明内容

本发明对弥漫型胃癌进行了进一步分型，得到三组临床特征和分子特征均有明显差异的亚型，并提供了筛选弥漫型胃癌分子分型的蛋白标志物的方法及其筛选得到的蛋白标志物，并提出了分子分型蛋白标志物的应用方法。

本发明提出Lauren分型中的弥漫型胃癌可以进行进一步的分型。本发明提出，弥漫型胃癌可分为三类亚型：一类为细胞周期型(cell cycle subtype)弥漫型胃癌PX1，一类为上皮-间充质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)型弥漫型胃癌PX2，另一类为免疫富集型弥漫型胃癌PX3。

三个亚型以其在临床特征或/和分子特征方面的明显差异做区分。

所述临床特征方面差异包括：(1)三个亚型的肿瘤原发部位差异显著(Fisher’s精确检验P＝0.000)，一半以上的PX3样本原发部位在胃窦区；(2)三个亚型的癌旁组织性质差异显著(Fisher’s精确检验P＝0.001)，3/4以上的PX2样本的癌旁只是有浅表性胃炎，不是慢性萎缩性胃炎或肠化生；(3)三个亚型的总生存时间差异显著(Kaplan–Meier分析P＝0.038)。