[发明专利]可交联的两亲性天然多糖及其应用

说明书

本发明公开了一种可交联的两亲性天然多糖及其应用，具体是采用双键和疏水链对天然多糖聚合物进行双修饰从而得到可交联的两亲性天然多糖，并将其应用于荷载、递送蛋白药物。本发明的两亲性天然多糖在水溶液中可自组装形成具有蛋白荷载能力的纳米凝胶，再通过采用引发剂活化天然多糖修饰的双键产生自由基，触发双键互相交联形成新的共价键，从而利用共价键的作用力稳定得到的制剂，实现对蛋白药物的高效递送。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种采用双键和疏水链进行双修饰的可交联两亲性天然多糖及其在递送蛋白药物中的应用。

背景技术

近二三十年来，分子生物学和基因工程的发展推动了治疗型蛋白和多肽的产生并大规模生产。很多蛋白药物，比如细胞因子、生长因子、单克隆抗体、低分子量抗体和骨架蛋白等，一部分正处于临床研究，一部分已经投入市场。蛋白药物相对于小分子药物具有活性高、特异性强、毒性低、生物功能明确等特点。然而蛋白药物通常具有复杂的三维结构，无论何种给药途径，都存在容易聚集、异构化、水解、氧化和易被清除等缺陷。并且蛋白药物体内半衰期短，需要反复多次给药以确保药物浓度维持在治疗窗口中。因此在蛋白药物的发展中，药物的递送是一大难关。

由于细胞增殖异常，肿瘤部位的血管增殖易构、淋巴管坍塌，导致其对大分子的渗透性增强、滞留性增加。基于此理论，纳米制剂成为靶向肿瘤组织的优良选择。天然多糖材料由于生物相容性好、来源广泛、品类众多等优点，得到了国内外研究人员的广泛关注。目前，用于药物递送方面研究较多的天然多糖主要有壳聚糖、直链/支链淀粉、透明质酸、纤维素、海藻酸钠等。天然多糖为亲水性的大分子，在水溶液中呈现线性，无法采用温和的方法形成纳米粒并实现蛋白药物的有效荷载。有研究显示，采用疏水基团修饰后的天然多糖大分子，可以在水溶液中组装成纳米结构。但是，仅依赖疏水性荷载水溶性蛋白药物稳定性较差，在条件苛刻的体内环境中，容易由于蛋白置换，稀释等原因诱导载体的解体和药物的突释。

参考文献：

Cleavable carbamate linkers for controlled protein delivery fromhydrogels Nadine Hammer,Ferdinand P.Brandl,Susanne Kirchhof,AchimM.Goepferich.Journal of Controlled Release.2014,183,67–76.

Tumor-specific delivery of siRNA using supramolecular assembly ofhyaluronic acid nanoparticles and 2bRNA-binding protein/siRNAcomplexes.Kyung-mi Choi,Mihue Jang,Jong Hwan Kim,Hyung JunAhn.Biomaterials.2014,35,7121-7132.

发明内容

解决的技术问题：本发明的目的是解决经疏水基团修饰的天然多糖大分子在荷载水溶性蛋白药物稳定性较差的技术问题，提供一种采用双键和疏水链进行双修饰的可交联两亲性天然多糖，能够在水溶液中自组装成纳米凝胶并且可交联，最终用于蛋白药物的高效递送。

技术方案：可交联的两亲性天然多糖，其结构式为A-R-B，A为含有不饱和双键的基团、R为天然多糖聚合物、B为疏水基团，A和R、B和R的连接方式为酰胺键、酯键、二硫键或三氮唑。

进一步地，所述A选自丙烯酸、甲基丙烯酸、2,3-二甲基马来酸、甲基丙烯酸羟乙酯、2,5-二甲基-1,5-己二胺、3-丁烯-1-醇、DL-2-氨基-4-戊烯酸、乙烯基乙酸、4-戊烯酸、2,2-二甲基-4-戊烯酸、9-癸烯酸、5-己烯酸、乙烯基乙酸、3-甲基-3-丁烯-1-醇或7-辛烯酸。

进一步地，所述R选自透明质酸、壳聚糖、海藻酸、葡聚糖、直链淀粉、支链淀粉、硫酸软骨素、肝素、纤维素或果胶质。