[发明专利]一种含胆酸的高分子材料及其修饰的脂质体

说明书

本发明提供一种如式I所示的含有胆酸的高分子材料及其制备方法，并进一步提供一种脂质体，所述脂质体以磷脂和胆固醇为载体，以式I所示的高分子材料修饰，将药物包载于磷脂双分子层中。该脂质体兼具主动靶向和被动靶向双重功效，且制备方法简单实用，易于放大生产，体内实验显示对肝脏具有较强的靶向能力，具有良好的应用前景。

本申请是申请号为201510468166.0、申请日为2015年8月3日、发明名称为“一种含胆酸的高分子材料及其修饰的脂质体”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种含胆酸高分子材料及其修饰的脂质体，属于药物制剂学领域。

背景技术

对于肝炎等慢性疾病，长期注射用药会给病人带来很多痛苦，口服给药方便，具有更好的顺应性等诸多优点，而口服给药后往往不能将药物有效地输送至肝脏病变部位，要想达到应有的疗效，加之肝脏本身对药物有耐受能力，药物剂量小时作用甚微；大剂量用药无疑会严重伤害其他脏器导致器官衰竭。口服肝靶向给药系统可以将药物有效地输送至肝脏的病变部位，同时减少其全身分布，提高药物的治疗指数和减少不良反应，对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。因此，开发口服肝靶向性药物制剂在当前有重要意义。

载药脂质体是一种可实现靶向给药的重要方式。脂质体可保护药物分子，通过在脂质体的表面修饰含有特殊官能团的材料，可以借助细胞表面的受体-配体作用，将纳米颗粒靶向到特定的细胞。

胆酸分子在人体肝肠之间循环，促进脂类物质的消化和吸收。人体胆酸总量在3～5g，每日循环6～10次，这样每日总循环量为20～30g，因此肝细胞表面的胆酸转运蛋白表达量大，对胆酸分子作用强；另一方面在人体内脏中，仅有肝脏组织表达有胆酸转运蛋白，因此胆酸分子与胆酸转运蛋白有极强的组织特异性。这种相互作用力强、特异性好的胆酸-胆酸转运蛋白体系，可作为肝细胞靶向药物递送的手段。

国内外学者以胆酸为肝靶向基团开发了多种肝靶向纳米给药系统(袁直，查瑞涛，杜田，等.纳米肝靶向生物降解药物载体材料的制备方法[P].2006，CN1743008A；蒋国强，唐世福，于洋，等.一种含胆酸的高分子材料及其修饰的肝靶向给药纳米粒[P].2012,CN102351967A)。此纳米材料不如脂质体双分子层结构生物相容性强，体内降解情况不清楚。有学者合成了胆酸盐-PEG₂₀₀₀-胆酸盐，并修饰脂质体，配基物理吸附在脂质体上，不能与脂质体形成稳定的结构，经口服后可能结构被破坏(Zhi-Peng Chen,Jia-Bi Zhu,Hong-Xuan Chen,et al.Synthesis of a novel polymer bile salts-(polyethylene glycol)2000-bile salts and its application to the liver-selective targeting ofliposomal DDB[J].Drug Development and Industrial Pharmacy,2010；36(6):657–665)。

中国发明专利CN 103784965A和中国发明专利CN 103735504A均采用胆酸修饰的高分子材料作为靶向肿瘤靶头制备纳米乳，利用该材料作为增强肿瘤靶向富集作用的配基，而并未提及其作为肝脏靶向配基的可能。另外，纳米乳含有大量助表面活性剂乙醇和丙二醇，刺激性大，储存稳定性差。

目前合成口服肝靶向材料，制备成具有口服主动肝靶向的脂质体给药系统技术尚未见相关文献报道。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，基于胆酸-胆酸转运蛋白相互作用，提供一种含有胆酸分子的高分子材料及其制备方法，并用其修饰载药脂质体，得到一种胆酸衍生物修饰的药物脂质体及其制备方法，得到具有口服肝靶向性能的脂质体给药系统。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种含有胆酸分子的高分子材料，其结构式如式I所示：