[发明专利]一种达沙替尼关键中间体的合成方法

权利要求书

1.一种达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，包括化合物2和化合物3发生脱水缩合反应生成化合物4，即达沙替尼关键中间体，

2.根据权利要求1所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的脱水缩合反应在包含强碱的体系中进行，所述的强碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氢化钾中的一种或几种，其中，化合物2、化合物3和强碱的摩尔比为1∶(1-1.5)∶(1-1.5)。

3.根据权利要求1所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，反应溶剂为DMF、DMSO、DMA、二氧六环、甲苯中的一种或几种，反应温度为80-120℃。

4.根据权利要求1所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的化合物3由以下方法制备而成：将4，6-二氯-2-甲基嘧啶与羟胺发生取代反应得到化合物3，

5.根据权利要求4所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的取代反应在包括三乙胺、反应溶剂的体系中进行，其中，4，6-二氯-2-甲基嘧啶与羟胺的摩尔比为1∶(2-5)，4，6-二氯-2-甲基嘧啶与三乙胺的质量比为1∶(1.5-2.2)，取代反应的反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇中的一种或几种，取代反应的反应温度为100-130℃。

6.根据权利要求1所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的化合物2由以下方法制备而成：化合物1与5-甲基噻唑发生酰胺化反应得到化合物2，

7.根据权利要求6所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的酰胺化反应在包括催化剂、氧化剂、添加剂和反应溶剂的体系中进行，其中，所述的催化剂为氯化铁、氯化亚铁、硫酸铁、乙酰丙酮铁、乙酸亚铁中的一种或几种，所述的氧化剂为双氧水、叔丁基过氧化氢、二叔丁基过氧化物、过氧化二异丙苯中的一种或几种，所述的添加剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化胺、四丁基氯化铵中的一种或几种，化合物1、5-甲基噻唑、催化剂、氧化剂和添加剂的摩尔比为1∶(1-1.5)∶(0.05-0.15)∶(2.5-3.5)∶(0.05-0.15)。

8.根据权利要求6所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，酰胺化反应的反应溶剂为乙腈、DMSO、DMF、二氧六环、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或几种，酰胺化反应的反应温度为60-90℃。

9.根据权利要求6所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的化合物1由以下方法制备而成：2-氯-6-甲基苯胺与NCS发生N-氯化反应得到化合物1，

10.根据权利要求9所述的达沙替尼关键中间体的合成方法，其特征在于，2-氯-6-甲基苯胺与NCS的摩尔比为1∶(1.1-1.5)，N-氯化反应的反应温度为20-30℃，N-氯化反应的反应溶剂为乙腈、DMSO、DMF、二氧六环、二氯乙烷、四氢呋喃中的一种或几种。