[发明专利]一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法

说明书

本发明公开了一种舒更葡糖钠粗品的精制纯化方法，该纯化方法釆用聚合物负载巯基基团化合物树脂进行纯化。相较于加入游离性抗氧剂单体纯化舒更葡糖钠粗品，本发明优点是避免了抗氧剂单体污染纯化体系，在终产品中难以除去的风险，提高了舒更葡糖钠成品的质量安全性。本发明纯化方法不仅符合绿色化学的要求，具有很高的环保意义和经济价值，而且最终得到的舒更葡糖钠（含单羟基舒更葡糖钠）的纯度达到100.0%，单个杂质小于0.1%。

技术领域

本发明属于制药技术领域，涉及一种肌松拮抗药舒更葡糖钠的纯化方法，具体涉及一种应用聚合物负载巯基基团化合物对舒更葡糖钠粗品进行精制纯化的方法。

背景技术

舒更葡糖钠是一种γ-环糊精的衍生物，其分子由亲脂核心和亲水外端组成，是一种具有选择性的肌松剂拮抗药，分子式是C₇₂H₁₀₄Na₈O₄₈S₈，该化合物的结构如下：

舒更葡糖钠是一种经修饰的γ-环糊精寡聚糖，以合成性环糊精为基质，呈水溶性，为由亲脂核心和亲水外端组成的圆台型结构，通过亲脂核心，Sugammadex能够包裹甾体类非去极化肌松药(如：维库溴铵和罗库溴铵)，以1:1的比例形成无活性的紧密复合物，从而阻碍肌松药的再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体的分解，故能拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。该复合物主要分布在中央室(血浆)和细胞外液中，并以原型在尿液中排出。Sugammadex有高度水溶性和生物相容性，可直接去除神经肌肉接头处肌松药物的神经肌肉阻滞作用。选择性高，副作用少。

Akzo Nobel拥有6-巯基环糊精衍生物的专利权(公告号：CN1402737A)，其旗下人类卫生保健部门荷兰欧加农公司2007年并入先灵葆雅，先灵葆雅随后开发出sugammadex，2009年随着先灵葆雅被默沙东收购，默沙东获得sugammadex。本品已于2008年和2010年分别在欧盟和日本获得批准。2015年12月15日FDA批准舒更葡糖钠注射液(商品名：Bridion)上市销售。

根据化合物专利CN1402737A公开的合成方法，舒更葡糖钠可由如下方法合成：

上述过程通过DMF、三苯基膦和I₂制备碘代亚甲基铵盐，γ-环糊精的D-葡萄糖单元6位羟基碘代，第二步的硫醚化得到舒更葡糖钠，由于碘代物和巯基化合物的活性较高，且反应位点达到8个，导致舒更葡糖钠反应液中结构类似物较多，使得纯度难以达到原料药级别要求。

目前，公开文献对于制备高纯度舒更葡糖钠的报道不多，主要方法有使用制备色谱纯化和重结晶纯化，以及结合反应条件的优化以减少杂质的生成，采用活性炭脱去部分杂质，得到较纯的舒更葡糖钠产品。制备色谱纯化的缺点是溶剂消耗大，成本高，批量难以放大；重结晶纯化操作较为繁琐，溶剂使用量大且所得产品质量不稳定；采用控制反应过程减小杂质生成，并综合采用各种纯化方法的路线则控制点多，工艺稳定性差，难以在实际的放大生产中得到应用。

WO2014125501公开了一种制备舒更葡糖钠的方法，该方法采用卤代膦试剂制备卤代-γ-环糊精，再与3-巯基丙酸在碱金属醇盐的作用下，成硫醚得到舒更葡糖钠粗品。将粗品溶于水和甲醇的混合物，再用活性炭吸附，然后加入甲醇重结晶得到舒更葡糖钠晶体。该方法改进了原研专利的合成路线，采用综合法控制舒更葡糖钠产品的纯度。其使用的活性炭未进行预处理，也未做种类上的筛选。