[发明专利]可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用

说明书

本发明公开了一种可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用，运用改进的纳米囊泡载体装载细胞内起作用的蛋白质，实现对全身肿瘤细胞的靶向递送，并在肿瘤细胞内快速释放药物，达到高效低毒治疗肿瘤的目标。结果说明HA‑RCP‑GrB在人急性髓性白血病AML‑2皮下瘤模型中具有高效抗肿瘤效率、低毒副作用，显著提高了模型小鼠的生存期。

技术领域

本发明属于肿瘤治疗药物，具体涉及一种可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用。

背景技术

急性髓性白血病（AML）是最常见的一种白血病，表现为骨髓中不成熟骨髓细胞克隆性富集和增生，导致分化的抑制、不完全成熟的不同阶段细胞的富集以及正常造血要素的减少[Ferrara F., et al. Lancet 2013, 381 (9865), 484-495.]。AML在各个年龄段都会发生；其临床表现多样且非特定，但通常可归因于白血球在骨髓中浸润及随之而来的血球减少，具体表现为贫血（疲劳和劳力性呼吸困难）、嗜中性白血球减少（易感染）和血小板减少（易出血），这些症状通常出现在诊断以及治疗过程中。白血球还可以在各种组织中的浸润包括肝脏（肝肿大）、脾（脾肿大）、皮肤（皮肤白血病）、淋巴结（淋巴结病），骨骼（骨痛）、齿龈和中枢神经系统，产生多种其他的临床症状。孤立的白血球细胞增殖通常被称为粒细胞肉瘤。白细胞过量增殖（每立方毫米大于100,000个白细胞）会导致白细胞停滞的症状如眼睛和脑血管功能紊乱或出血，通常还常伴有新陈代谢异常（如高尿酸血和低血钙）[Löwenberg B., et al. N Engl J Med 1999, 341 (14), 1051-1062.]。

目前临床上针对AML的治疗药物包括蒽环类药物、阿糖胞苷、道诺霉素、嘌呤类似物等，然而这些治疗方法的毒副作用很大，如骨髓抑制、心脏毒性和高复发率。易复发的疾病通常表现出耐药性[Burnett A., et al. J Clin Oncol 2011, 29 (5), 487-494.]。最近，CPX-351（脂质体包载的阿糖胞苷和道诺霉素（5:1））在治疗AML中展现出比标准疗法阿糖胞苷+道诺霉素更优异的治疗效果[Feldman E. J., et al. J Clin Oncol 2011, 29(8), 979-985.] [Lancet J. E., et al. Blood 2014, 123 (21), 3239-3246.]。脂质体的递送可以解决药物低的水溶性和差的生物利用度等问题，然而对于AML，这类疾病其肿瘤细胞遍布全身，急需要肿瘤细胞特异性的治疗剂进一步提高治疗效果，降低毒副作用。

因此，AML治疗急需要高选择性、高效低毒的靶向治疗。治疗性蛋白质是一类安全、高效的治疗剂，对于骨髓瘤的治疗具有很大的潜力；但是现有蛋白质治疗剂尤其是细胞内起作用的蛋白质的应用受到许多因素的限制，包括蛋白质在体内不稳定、易失活、半衰期短、免疫原性及无法穿透细胞膜等。因此，蛋白质药效的发挥需要寻找一个合适的载体。

发明内容

本发明公开了一种可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用；其中纳米囊泡因其独特的结构特征如亲水内腔、疏水保护膜和亲水“隐形”的外表面，可以克服蛋白质递送过程中的障碍，达到蛋白质装载效率高、肿瘤选择性好和肿瘤细胞内药物释放快的效果。

与其他肿瘤不同，在急性白血病中，肿瘤细胞遍布全身，且高度恶化，这也是现有其他肿瘤治疗药物无法治愈急性白血病的原因。为了解决现有技术问题，本发明运用改进的纳米囊泡载体装载细胞内起凋亡作用的蛋白质药物，实现对全身肿瘤细胞的靶向递送，并在肿瘤细胞内快速释放药物，达到高效低毒治疗肿瘤的目标。为此，本发明采用如下技术方案：

一种可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物中的应用。

一种可逆交联不对称囊泡在制备治疗急性白血病药物载体中的应用。