[发明专利]雷复尼特在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明提供了常用的杀灭吸虫药雷复尼特在制备抗肿瘤药物方面的新用途。本发明发现雷复尼特对p38MAPK有显著的抑制效果，能显著抑制骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌细胞的增殖。此外，在15mg/kg时，雷复尼特可以显著抑制人骨髓瘤细胞H929裸鼠移植瘤的增长，而对裸鼠体重没有任何影响，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于医药用途领域，具体涉及雷复尼特(rafoxanide)在制备不以B-Raf^V600E为靶标的抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

B-Raf是人类最重要的原癌基因之一，大约8％的人类肿瘤发生B-Raf突变。B-RAF绝大部分突变形式为B-Raf^V600E突变，主要发生于黑色素瘤、结肠癌和甲状腺癌中。该突变导致下游MEK-ERK信号通路持续激活，对肿瘤的生长增殖和侵袭转移至关重要，是抗黑色素瘤等V600E突变肿瘤的有效作用靶标之一。2011年，首个B-Raf^V600E靶向抑制剂维罗非尼(vemurafenib)被FDA批准上市，用于治疗B-Raf^V600E突变的晚期黑色素瘤患者，有效延长了患者无进展生存期及总生存期，取得了突破性的治疗效果，也是典型的基于基因诊断选择用药的靶向治疗药物。

文献表明，维罗菲尼对B-Raf^V600E的HT29结肠癌裸鼠移植模型有效，但对B-Raf^WT的HCT116结肠癌裸鼠移植模型无效(Yang,H.；Higgins,B.；Kolinsky,K.；Packman,K.；Bradley,W.D.；Lee,R.J.；Schostack,K.；Simcox,M.E.；Kopetz,S.；Heimbrook,D.；Lestini,B.；Bollag,G.；Su,F.,Antitumor activity ofBRAF inhibitor vemurafenib inpreclinical models of BRAF-mutant colorectal cancer.Cancer Res.2012,72,779-789图3)。

雷复尼特(rafoxanide)的结构式如下所示：

该化合物的分子式为C₁₉H₁₁Cl₂I₂NO₃，白色粉末状，分子量为626.01，CAS编号为22662-39-1。该化合物的通用名为雷复尼特，目前主要用于牛和绵羊的肝片吸虫的治疗。专利(CN 201610124976)指出雷复尼特可以作为B-Raf^V600E的抑制剂，因此可以用于制备以B-Raf^V600E为靶标的药物，即用于制备预防和/或治疗黑色素瘤、结直肠肿瘤以及甲状腺癌的药物。