[发明专利]黄嘌呤类化合物及其药物组合物和应用

说明书

本发明公开了式(I)所示的黄嘌呤衍生物、其药物组合物及其应用。其中所述黄嘌呤衍生物包括式(I)所示化合物、或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：本发明还涉及式(I)所示化合物及其药物组合物用作DPP‑4抑制剂的用途，尤其在制备治疗和/或预防代谢紊乱疾病如糖尿病的药品中的用途。

发明领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及黄嘌呤衍生物及其立体异构体、几何异构体、水合物、溶剂化物、或药学上可接受的盐或前药，以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及本发明所述黄嘌呤化合物可用作DPP-IV抑制剂的用途，并且还涉及此类化合物在制备用于预防和/或治疗代谢紊乱疾病如糖尿病的药品中的用途。

发明背景

糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种多病因(遗传因素、精神因素、自身免疫功能紊乱、微生物感染、自由基毒素以及饮食习惯、年龄等)引起的、以慢性高血糖为特征的代谢紊乱疾病，是由于血中胰岛素相对或绝对不足或靶组织对胰岛素不敏感而引起的综合病症，临床上主要表现为“三多一少”(多尿、多饮、多食及消瘦)的症状。糖尿病是一种世界范围的疾病，近年来，其发病率飞速上升，已经对全球的健康、经济和生活带来了重大的威胁。目前，全球糖尿病患者已超过3.8亿，以这种速度增长，估计到2030年将有5.5亿人患有此病。中华医学会糖尿病学分会最近的流行病学调查数据显示，中国成年人中糖尿病的患病率已经接近10％，糖尿病已经成为仅次于继心脑血管疾病和肿瘤而跃居第三位疾病。

糖尿病依据胰岛素缺失原因或胰岛素生理功能受损分为I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM)、妊娠期糖尿病(GDM)及其他类型糖尿病。其中，II型糖尿病多见于中老年人，肥胖者发病率较高，并常伴随高血压、血脂异常、动脉硬化等疾病，目前，约占糖尿病患者的90％。

胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由肠道神经内分泌细胞L细胞分泌的一种肠促胰岛素，由29个氨基酸残基构成，进入循环后可促进胰岛素的合成与分泌。天然GLP-1在体内容易被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidaseIV，DPP-4)降解，抑制DPP-4就能延长GLP-1的作用从而达到控制血糖的目的，故此，对DPP-4抑制剂的研究成为抗II型糖尿病治疗的新热门。

近年来，相继出现了许多新化学结构类型、强效、高选择性的DPP-4抑制剂，如默克公司研发的磷酸西他列汀、诺华研究的维格列汀、百时美施贵宝与阿斯利康合作开发的沙格列汀、勃林格殷格翰公司开发的利格列汀、武田公司研发的苯甲酸阿洛列汀、武田公司和Furiex共同研发的超长效DPP-4抑制剂琥珀酸曲格列汀等。

利格列汀(linagliptin)是首个以非肾脏清除途径，即主要以胆汁排泄的DPP-4抑制剂，在体内难以代谢，大约有90％未代谢，它通过胆汁排泄途径，经由粪便排出体外(5％经过肾脏排出体外)，因此，相比与其他的DPP-4抑制剂，对于肾脏损伤的II型糖尿病患者，无需调整剂量。虽然其在大鼠体内口服生物利用度为50.9％，然而人体的口服生物利用度仅为30％，从某种程度上造成了药物的损失及影响药效的充分发挥。因此，开发具备更佳的药代动力学特性如提高生物利用度、较好的DPP-4酶抑制活性以及较优的体内降糖作用的DPP-4抑制剂在临床上仍然非常有必要。

发明内容

本发明旨在提供一种新的黄嘌呤类DPP-4抑制剂、其药物组合物及其应用，以便选择具备更佳的药代动力学特性如生物利用度提高、半衰期延长，较好的DPP-4酶抑制活性以及较优的体内降糖作用的化合物用于代谢紊乱疾病，尤其是糖尿病的治疗。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种黄嘌呤类DPP-4抑制剂，包括具有通式(I)所示化合物，或其立体异构体，几何异构体，水合物，溶剂化物，或药学上可接受的盐或前药：

其中：