[发明专利]Acalabrutinib及其中间体的合成方法

权利要求书

1.Acalabrutinib中间体化合物式3，结构式如下所示：

其中，Pg保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。

2.Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物式1与2-氯-2-甲酰基乙腈进行环合反应得到化合物式2；

(2)将化学式2通过溴代反应得到中间体化合物式3；

其中，Pg保护基为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。

3.根据权利要求2所述的Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，其特征在于所述的环合反应中用到的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。

4.根据权利要求2所述的Acalabrutinib中间体化合物式3的合成方法，其特征在于所述的溴代反应中用到的溴代试剂选自溴素、NBS、三溴吡啶鎓或二溴海因；反应溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、醋酸、甲醇、乙醇或异丙醇。

5.Acalabrutinib的合成方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物式3与氯乙醛二甲缩醛进行缩合反应得到中间体化合物式4；

(2)将化合物式4进行脱保护、成环反应得到中间体化合物式6；

(3)化合物式6和化合物式8通过Suzuki偶联反应得到化合物9；

(4)将化合物式9脱去保护得到化合物式10；

(5)将化合物式10与丁炔酸进行缩合反应得到Acalabrutinib式11；

其中，Pg为叔丁氧羰基(Boc)。

6.根据权利要求5所述的Acalabrutinib的合成方法，其特征在于所述偶联反应中选用贵金属催化剂选自醋酸钯、氯化钯或Pd(dppf)Cl₂；不选用配体或选用配体，所述配体选自三苯基膦、三环己基膦或三叔丁基膦；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或磷酸钾；反应溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或甲苯。

7.根据权利要求5所述的Acalabrutinib的合成方法，其特征在于所述步骤(4)中，化合物式9在盐酸作用下水解并一锅法与盐酸成盐得到化合物式10；反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯。

8.根据权利要求7所述的Acalabrutinib的合成方法，其特征在于所述的步骤(1)中缩合反应选用碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，叔丁醇钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺；反应溶剂N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯、氯苯或丙酮；所述的脱保护、成环反应中用到脱保护酸选自盐酸、醋酸、三氟醋酸或对甲苯磺酸；选用的氨化试剂为氨、醋酸铵或甲酸铵；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯或氯苯。