[发明专利]3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物手性拆分方法

说明书

本发明公开一种如式I所示的3,3,3’,3’‑四甲基‑1,1’‑螺二氢茚‑6,6’‑二醇衍生物的手性拆分方法。该拆分方法是以手性的萘普生酰氯为手性拆分试剂，经酯化反应、重结晶和水解反应实现。本发明反应条件温和，工艺简单，操作便捷，所得手性的二卤四甲基螺二氢茚二酚是制备手性螺环配体的关键中间体。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的手性拆分方法。

背景技术

3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物主要报道用于制备高聚物和配体的制备或应用，特别是可用于制备基于手性四甲基螺二氢茚骨架的膦配体或氮膦配体(PCT/CN2017/116105,CN201810005764.8)等。尽管3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的拆分可能可以用手性制备色谱的方法获得，但是显然该法成本太高，不适合规模化制备；而用酶法对该类化合物进行拆分，当前成本也很高，效率很低。化学拆分法相对来说，是一个比较适合规模化的方案。事实上，3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇的规模化拆分方法，已经在美国专利US2006/0020150实现，其中的实施例采用了手性薄荷醇的氯甲酸酯作为拆分试剂，能取得较好效果。但是，经过试验，我们利用手性薄荷醇的氯甲酸酯[(-)-menthyl chloroformate]作为拆分试剂对于符合如式I的3,3,5,3’,3’,5’-六甲基-7,7’-二溴-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇的消旋体进行拆分是没有效果的，同时我们也尝试了其它经典的手性拆分试剂，比如(1R)-(-)-10-camphorsulfonylchloride,,(R)-(-)-O-formylmandeloyl chloride和N-(p-tosyl)-L-phenylalaninylchloride等，也无法实现有效的手性拆分。因此，寻找其它合适的手性拆分试剂和重结晶过程，实现如通式I的3,3,3’,3’-四甲基-7,7’-二卤-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇及其衍生物的消旋体的高效的低成本的可规模化的手性拆分方法，是非常重要的现实问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的手性拆分方法。

一种3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物的的手性拆分方法，是以手性的(S)-萘普生酰氯或(R)-萘普生酰氯为手性拆分试剂，将通式I的消旋体化合物和上述手性的拆分试剂发生酯化反应得到非对映体混合物双酯，该双酯中间体经过重结晶分离纯化得到两个单一的非对映体双酯，再分别经过水解反应除去酯基得到手性的3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物；

式中：R¹、R²、R³、R⁴分别独立选自氢、卤素、C₁～C₁₀的烷基或全氟烷基、C₃～C₆的环烷基、C₁～C₄的烷氧基或全氟烷氧基；X为卤素。

所述的3,3,3’,3’-四甲基-1,1’-螺二氢茚-6,6’-二醇衍生物中，如式I所示的化合物是如下任一化合物：

手性拆分的过程可以用图1示意。

酯化反应中，可以二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃或甲苯为反应溶剂，以三乙胺、三异丙基胺或碳酸钠为碱，可使用催化剂4-二甲氨基吡啶；

重结晶过程中溶剂可以是氯仿、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲苯、正己烷、环己烷、乙腈、水、乙醇、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、乙醚或二氯甲烷或任意上述溶剂的组合；