[发明专利]注射用双酚二胺四乙酸钙钠盐及其制备方法

说明书

本发明属化学制药领域，涉及一种注射用双酚二胺四乙酸钙钠盐冻干粉针剂及其制备方法。本发明的注射用双酚二胺四乙酸钙钠盐主要由主药双酚二胺四乙酸钙钠盐和抗氧化剂焦亚硫酸钠组成，主药双酚二胺四乙酸钙钠盐由双酚二胺四乙酸、碳酸氢钠和氯化钙按摩尔比1:4:1在制剂制备过程中在线化学反应而成，用氢氧化钠调节pH值。本发明的注射剂为冻干粉针剂，溶媒为注射用水，与化学合成法制备双酚二胺四乙酸钙钠盐相比，本发明适用于工业化生产，制备的产品的药效学无明显差异。

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及一种注射用双酚二胺四乙酸钙钠盐，具体涉及注射用双酚二胺四乙酸钙钠盐冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

现有技术公开了一种化合物[2,3-二羟基-1,4-苯撑]二胺四乙酸盐及其药用组合物(中国专利201210497250.1)，其对放射性核素铀内污染/中毒大鼠及铀染毒的人肾近曲小管上皮细胞具有显著的促排效果及防护细胞损伤的作用。[2,3-二羟基-1,4-苯撑]二胺四乙酸盐包括钙钠/钙钾盐、锌钠/锌钾盐、镁钠/镁钾盐等，可由[2,3-二羟基-1,4-苯撑]二胺四乙酸、钙剂/锌剂/镁剂以及碱性的无机钠/钾化合物制成，其中[2,3-二羟基-1,4-苯撑]二胺四乙酸钙钠盐(CBMIDA-CaNa₂)的分子量为：482，可采用化学合成法制备；

动物实验结果表明，CBMIDA-CaNa₂肌肉注射给药对急性铀内污染大鼠有显著的促排效果，能明显促进尿铀排出，显著降低肾、骨铀蓄积量，明显优于DTPA-CaNa₃；而且，肌肉注射CBMIDA-CaNa₂能明显减轻急性铀中毒大鼠的肾功能损伤，表现为降低急性铀中毒大鼠的血清肌酐及尿素氮含量至空白对照组水平，明显优于DTPA-CaNa₃的作用；肌肉注射CBMIDA-CaNa₂亦能明显减轻急性铀中毒大鼠肾脏的病理损伤，表现为肾小管上皮细胞的变性和坏死明显减轻，肾小管内蛋白管型明显减少，而DTPA-CaNa₃未能明显减轻急性铀中毒大鼠肾组织的病理损伤；

细胞试验结果表明，CBMIDA-CaNa₂能阻止人肾近曲小管上皮细胞(HK-2细胞)对铀的摄取；延迟24h和48h给药亦能促进HK-2细胞内铀的排出，显著降低细胞内铀的蓄积，其效果明显优于DTPA-CaNa₃。CBMIDA-CaNa₂立即或延迟24h给药还能保护铀致HK-2细胞损伤和基因毒性，其作用机制与其清除铀诱导的细胞内氧自由基(ROS)产生有关；而DTPA-CaNa₃无明显的减轻铀诱导的HK-2细胞损伤的效果，亦无清除ROS的作用；

静脉注射给药的小鼠急性毒性试验结果表明，CBMIDA-Na₄的毒性(LD₅₀＝0.87g/kg)CBMIDA-ZnNa₂(LD₅₀＝1.922g/kg)CBMIDA-CaNa₂(最大给药剂量5g/kg未见死亡)，其钙钠盐的毒性非常低；

但是，研究实践显示，采用化学合成法合成CBMIDA-CaNa₂，存在明显的缺陷，如：无法放大量(如百克级)合成的难题，难以作为原料药进行工业化生产，等。基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种适用于工业化生产的注射用[2,3-二羟基-1,4-苯撑]二胺四乙酸钙钠盐的制备方法。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的缺陷，尤其是化学合成CBMIDA-CaNa₂存在的缺陷，提供一种注射用双酚二胺四乙酸钙钠盐及其制备方法，尤其是适用于工业化生产的注射用[2,3-二羟基-1,4-苯撑]二胺四乙酸钙钠盐及其制备方法。