[发明专利]多氟取代的Largazole类似物、其制备方法和用途

权利要求书

1.式(I)所示的化合物或其盐，

其中：

R¹选自R³，R³CO；

R²选自Me₂CH，MeSCH₂，MeOCH₂，Bn；

R³选自氢，C₁-C₁₀的烷基，其中C₁-C₁₀的烷基链上可连接芳香基；

R⁴选自H，F；且在通式(I)结构中R⁴相连的两个碳原子上，必有至少2个氟原子；

A选自O，NH；

所述通式(I)的大环立体构型,即A相连的碳原子立体构型是R或S-构型。

2.权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其盐的制备方法，其特征在于，按如下合成路线制备：

其中：

R¹，R²，R³，R⁴，A的定义如权利要求1所述；通式(I)的大环立体构型,即A相连的碳原子立体构型是R或S-构型；

R⁵选自H，OH，MeO，EtO，Me₃CO，BnO，PhO，Me₃SiCH₂CH₂O，或选自如下式的具有R-或S-立体构型的恶唑啉酮基团：

R⁶选自氢，或者常规的氨基保护基Fmoc或Boc；

R⁷选自H或选自如下式的具有R-或S-立体构型的亚磺酰基：

R⁸选自H，或巯基保护基Ph₃C；

X选自H，Cl，Br或I；

所述方法包括步骤，

第1步：化合物1，其中R⁴选自H或者F，与光学纯的亚磺酰胺，在路易斯酸或脱水剂存在下，在合适溶剂和温度下，生成亚磺酰亚胺，即化合物2，所述的路易斯酸或脱水剂选自KHSO₄，Ti(OPrⁱ)₄，Ti(OEt)₄，CuSO₄，MgSO₄，4A分子筛或3A分子筛；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、乙醚或甲苯，所述的反应温度为0-120℃；

第二步：化合物2，其中R⁴选自H或者F，在锌粉存在下，与化合物3发生化学反应，其中当化合物1中不含氟原子时，化合物3的R⁴选自F；当化合物2中含氟原子时，化合物3的R⁴选自F或者H；该第二步反应在合适溶剂和温度下，在锌粉存在下，与化合物3生成化合物4，化合物4含有两种非对映异构体4R(NH)和4S(NH)；所述的化合物3中，X选自氯、溴或碘，R⁴选自氢或氟；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、乙醚或甲苯；所述的反应温度为0-120℃；

第三步：化合物1，其R⁴选自H或者F，在添加物存在下，与化合物3发生化学反应，其中当化合物1中不含氟原子时，化合物3的R⁴选自F；当化合物1中含氟原子时，化合物3的R⁴选自F或者H；该第三步反应在合适溶剂和温度下，在添加物存在下，与化合物3生成化合物4，化合物4含有两种非对映异构体4R(OH)和4S(OH)；其中所述的化合物3，其X选自氢，R⁴选自氢或氟；所述的添加物选自TiCl₄/Et₃N、TiCl₄/DIPEA或BF₃.Et₂O/Et₃N；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿、THF、乙醚或甲苯，所述的反应温度为-78-40℃；

第四步：化合物4与化合物5和化合物6先后缩合连接，合成化合物7或化合物8，其中化合物7的合成如下：步骤二或三制备的化合物4，选自如合成路线所示的4R(OH)、4S(OH)、4R(NH)和4S(NH)，经官能团转化、制得含游离的胺基或羟基的化合物4即A:NH,R⁷:H或者A:O,R⁷：H，与含游离羧基的化合物5即R⁵：OH缩合，得到含氨基酸片段的氟代中间体，该中间体进一步经官能团转化，游离出胺基，最后与含游离羧基的化合物6即R³：H缩合制得化合物7；

其中化合物4与化合物5的缩合反应中，缩合剂选自DMAP、DIPEA、Et₃N、EDCI、DCC、DIPEA/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、EDCI/DMAP、EDCI/HOAT/HATU/DIPEA、EDCI/HOAT/HATU/Et₃N、EDCI/HOAT/HATU/DMAP、EDCI/HOAT/DMAP或DCC/DMAP；溶剂选自四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯；反应温度为-10-100℃；

所述的含氨基酸片段的氟代中间体与化合物6的缩合反应中，缩合剂是DMAP、DIPEA、Et₃N、EDCI、DCC、DIPEA/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、EDCI/DMAP、EDCI/HOAT/HATU/DIPEA、EDCI/HOAT/HATU/Et₃N、EDCI/HOAT/HATU/DMAP、EDCI/HOAT/DMAP或DCC/DMAP；溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯；反应温度为-10-100℃；

其中化合物8的合成包括：步骤二或三制备的化合物4，如合成路线所示的4R(NH)和4S(NH)，其经官能团转化制得含游离羧基的化合物4即R⁷：OH，与含游离胺基的化合物6即R⁶：H缩合，制得含杂环片段的氟代中间体，该中间体进一步经官能团转化，游离出手性胺基，最后与含游离羧基的化合物5即R⁵：OH缩合，合成化合物8；

其中前一步的缩合反应选自含游离羧基的化合物4即R⁵：OH和含游离胺基的化合物6即R⁶：H，在合适溶剂和反应温度条件下，经缩合剂的作用下，制备相应的含氨基酸的氟代片段，所述的缩合剂是DMAP、DIPEA、Et₃N、EDCI、DCC、DIPEA/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、EDCI/DMAP、EDCI/HOAT/HATU/DIPEA、EDCI/HOAT/HATU/Et₃N、EDCI/HOAT/HATU/DMAP、EDCI/HOAT/DMAP或DCC/DMAP；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯，所述的反应温度为-10-100℃；

所述后一步的缩合反应，选自含游离手性胺基的中间体与含游离羧基的化合物6即R³：H，在合适溶剂和反应温度条件下，经缩合剂的作用下，制备化合物8，所述的缩合剂是DMAP、DIPEA、Et₃N、EDCI、DCC、DIPEA/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、EDCI/DMAP、EDCI/HOAT/HATU/DIPEA、EDCI/HOAT/HATU/Et₃N、EDCI/HOAT/HATU/DMAP、EDCI/HOAT/DMAP或DCC/DMAP；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯，所述的反应温度为-10-100℃；

或，

步骤二或三制备的化合物4，如合成路线所示的4R(OH)和4S(OH)，与含游离胺基的化合物6即R⁶：H直接缩合，得到含杂环片段的氟代中间体，该中间体含有游离出羟基，最后与含游离羧基的化合物5即R⁵：OH缩合，合成化合物8；其中前一步的缩合反应选自含游离羟基的化合物4和含游离胺基的化合物6在合适溶剂和反应温度条件下，经缩合剂的作用下，制备相应的含杂环的氟代片段，所述的缩合剂是DMAP、DIPEA、Et₃N、EDCI、DCC、DIPEA/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、EDCI/DMAP、EDCI/HOAT/HATU/DIPEA、EDCI/HOAT/HATU/Et₃N、EDCI/HOAT/HATU/DMAP、EDCI/HOAT/DMAP或DCC/DMAP；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯；所述的反应温度为-10-100℃；所述后一步的缩合反应，选自含杂环的中间体与含游离羧基的化合物5在合适溶剂和反应温度条件下，经缩合剂的作用，制备化合物8；所述的缩合剂是DMAP、DIPEA、Et₃N、EDCI、DCC、DIPEA/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、EDCI/DMAP、EDCI/HOAT/HATU/DIPEA、EDCI/HOAT/HATU/Et₃N、EDCI/HOAT/HATU/DMAP、EDCI/HOAT/DMAP或DCC/DMAP；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯，所述的反应温度为-10-100℃；

第五步：步骤四制备的化合物7或化合物8，经官能团转化，进一步游离出氨基和羧基，在合适溶剂和反应温度条件下，经缩合剂的作用，发生分子内环合反应，制备化合物9；

所述的缩合剂是DMAP、DIPEA、Et₃N、EDCI、DCC、DIPEA/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/2,4,6-三氯苯甲酰氯、Et₃N/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、DIPEA/DMAP/2,4,6-三氯苯甲酰氯、EDCI/DMAP、EDCI/HOAT/HATU/DIPEA、EDCI/HOAT/HATU/Et₃N、EDCI/HOAT/HATU/DMAP、EDCI/HOAT/DMAP或DCC/DMAP；

所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、二氯甲烷、DMF、乙腈或甲苯；

所述的反应温度为-10-100℃；

第六步：步骤五制备的化合物9，经官能团转化，将巯基保护基脱除，随后对巯基进一步官能团化，制备化合物10；

所述的巯基保护基的脱除反应是指化合物9反应在有机溶剂二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈溶剂中，在-10-100℃反应温度范围内经三异丙基硅烷和三氟乙酸单独或协同作用下，发生巯基保护基的脱除，获得游离的硫醇中间体；所述对巯基进一步官能团化，是指制备的硫醇中间体与各种烷基化试剂形成硫醚，或者与各种有机硫醇形成二硫化合物，或者与酰化剂发生酰化反应，制备化合物10；

所述的烷基化试剂是R³X；所述的有机硫醇是R³SH；所述的酰化剂选自R³COX，R³NHCOX或(R³O)₂P(O)X；反应在有机溶剂二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、THF、1,4-二氧六环、DMF、DMSO或乙腈溶剂中；所述的酰化反应是在碱的作用下，与酰化试剂发生酰化反应合成Largazole的多氟代类似物，所述的碱选自无机碱或有机碱NaHCO₃、KHCO₃、K₂CO₃、Na₂CO₃、Cs₂CO₃，或三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、DMAP。