[发明专利]一种合成贝那他汀G的方法

说明书

本发明公开了一种合成贝那他汀G的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：其中：R₁、R₂、R₃各自独立选自C₁～C₈烷基。本发明首次实现了贝那他汀G的化学合成，对实现贝那他汀G的工业化制备具有极强的实用价值，并且本发明的制备方法具有操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低等优点，对实现规模化生产具有重要意义。

技术领域

本发明是涉及一种合成贝那他汀G的方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

贝那他汀(Benastatin)是一种新型的天然他汀类药物，目前较为成熟的贝那他汀类化合物有贝那他汀A(Benastatin A，CAS#138968-85-1)、贝那他汀B(Benastatin B，CAS#138968-86-2)、贝那他汀C(Benastatin C，CAS#150151-88-5)、贝那他汀D(Benastatin D，CAS#150151-89-6)等。

Christian Hertweck等人分离得到了一种新的贝那他汀类化合物：贝那他汀G，并且研究发现：贝那他汀G对人宫颈癌细胞表现出良好的生物活性，其IC50为9.4μg/mL。贝那他汀G的结构式如下所示：

作为新型的天然他汀类药物，贝那他汀G具有广泛的应用前景，但由于贝那他汀G的化学结构复杂，以致化学合成贝那他汀G较为困难，目前得到的贝那他汀G通常是从链霉菌属中分离得到的，目前还没有化学合成贝那他汀G的相关报道。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种合成贝那他汀G的方法。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种合成贝那他汀G的方法，包括如下合成路线中的步骤⑵或步骤⑴～⑵：

其中，R₁、R₂、R₃各自独立选自C₁～C₈烷基(优选C₁～C₄烷基，以甲基、乙基或丙基较佳)。

作为优选方案，所述的步骤⑴是由式1化合物在酸性条件下脱去R₁、R₂和R₃的保护得到式2化合物。

作为进一步优选方案，步骤⑴的操作如下：将式1化合物溶于冰醋酸与55wt％氢碘酸水溶液的混合溶剂中，于115～125℃进行脱烷基化反应，即得式2化合物。

作为更进一步优选方案，步骤⑴中，冰醋酸与55wt％氢碘酸水溶液的体积比为(2～4):1。

作为更进一步优选方案，步骤⑴中，1mmol式1化合物需要加入(5～15)mL的冰醋酸与55wt％氢碘酸水溶液的混合溶剂。

作为优选方案，所述的步骤⑵是由式1化合物在碱性条件下水解得到贝那他汀G。

作为进一步优选方案，步骤⑵中的碱为无机碱，所述的无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的任意一种，以氢氧化钾较佳。

作为进一步优选方案，步骤⑵中，式2化合物与碱的摩尔比为1:(2～15)。

作为进一步优选方案，步骤⑵中，反应溶剂为四氢呋喃和水的混合溶剂。

作为更进一步优选方案，步骤⑵中，四氢呋喃与水的体积比为1:2～2:1。

作为进一步优选方案，步骤⑵中，水解温度为65～75℃。