[发明专利]一种神经药物阿米替林中间体化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种神经药物阿米替林中间体化合物即下式(III)化合物2‑(2‑苯基乙基)苯甲酸的合成方法，所述合成方法具体为：下式(I)化合物和下式(II)化合物在催化剂、氮多齿配体、氧化剂和有机碱作用下，于70‑100℃下在双组份有机溶剂中进行反应，反应结束进行后处理，从而得到所述式(III)化合物，其中，X为卤素；Y为碱金属元素；R为H或C_1‑6烷基。该方法通过特定的综合反应体系，从而可以高产率和高纯度得到目的产物，从而为阿米替林中间体的合成提供了另条新颖路线，具有良好的研究价值和工业化放大潜力。

技术领域

本发明涉及一种药物中间体化合物的合成方法，尤其是涉及一种神经药物阿米替林中间体化合物的合成方法，属于有机化学合成和药物化学中间体领域。

背景技术

阿米替林(又名阿密替林、依拉维、氨三环庚素等)，是一种重要的临床药物，其可以用来治疗焦虑性或机动性抑郁症、恐慌症、情绪紧张、精神紊乱或肠胃道神经官能症等多种精神类疾病，是目前临床上经常使用的三环类抗抑郁药之一(其抗抑郁作用与丙米嗪极其类似)，其镇静作用较强，其治疗的机理在于抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，但对5-羟色胺再摄取的抑制更强，镇静和抗胆碱作用也更强，可使抑郁症患者的情绪提高，对思考缓慢、行为迟缓及食欲不振等症状有显著改善；还可以通过作用于中枢阿片类受体，来缓解慢性疼痛。

阿米替林的化学名称为N,N-二甲基-3-[10,11-二氢-5H-二苯并[a,d]环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺，其结构式如下：

在临床上，其是以盐酸盐的形式(盐酸阿米替林)来使用。

目前，合成阿米替林的方法中，2-(2-苯基乙基)苯甲酸是一类重要的中间体，其可在随后的反应中通过成环等后续反应而得到阿米替林。

目前，该化合物的合成通常为：苯酐与苯乙酸缩合得苄叉酞酐、苄叉酞酐水解为邻苯乙酰苯甲酸钠，再加氢得到邻β-苯乙基苯甲酸钠，用盐酸中和，经乙醇精制而得邻β-苯乙基苯甲酸。但该常规方法存在诸多缺陷，针对此，人们对其的其它合成方法进行了大量的深入研究，并取得了诸多成果，例如：

1、文献1中公开了以邻苯乙酰基苯甲酸钠为原料，在纯化水和专用催化剂(包含纳米镍、钴、铝、铁和硅)的作用下，通入氢气进行氢化，得到邻苯基苯甲酸。

2、文献2中公开了如下合成方法：

3、文献3中公开了如下合成方法：

4、文献4中公开了如下合成方法(先是在Pd存在下进行加氢，然后碱水解并中和，从而得到目的产物)：

5、文献5中公开了如下的合成方法：

6、文献6中公开了如下的合成方法：

7、文献7中公开了以邻氰基氯苄为原料，与苯甲醛经Wittig-Homer反应、水解、氢化而得到2-(2-苯基乙基)苯甲酸。

其中，各个文献具体如下：

文献1：CN104030917A。

文献2：Advanced SythesisCatalysis 354(8),p.1437-1442,2012。

文献3：Revista de Chimie,60(8),p.805-809,2009。

文献4：Journal of Medicinal Chemisty,43(24),p.4667-4677,2000。