[发明专利]小檗碱用于制备防治化疗诱导的周围神经病变药物的用途

说明书

本发明提供了小檗碱在防治化疗所致周围神经病变的新用途。小檗碱作为一种高效低毒的广谱抗菌临床药物被广泛用于治疗胃肠道炎症，且长期服用无明显副作用。本研究通过建立体外DRG(dorsal root ganglion,背根神经节)细胞模型和体内小鼠模型综合评价了小檗碱对化疗诱导的周围神经病变的防治作用。此外，本研究结果还揭示小檗碱对化疗效果即化疗药抑制癌细胞生长的能力没有影响，为小檗碱防治化疗所致周围神经病变的临床推广提供了强有力的证据。本发明首次提供了小檗碱治疗化疗所致周围神经病变的新用途，此结果将为中药防治化疗所致周围神经病变的临床用途提供了一个重要依据，意义深远。

技术领域

本发明涉及小檗碱的新用途，具体地涉及小檗碱用于制备防治化疗诱导的周围神经病变药物的用途。

背景技术

化疗药物所致的周围神经病变(Chemotherapy-induced peripheralneuropathy，CIPN)是常见的化疗相关剂量依赖性毒副反应，临床上很常见，尤其是接受化疗治疗的第一个月发病率最高。CIPN的症状多是对称性，发生在感觉、运动神经和自主神经上，但是尤以感觉神经毒副作用为主，典型的如皮肤感觉异常、麻木、刺痛，燃烧，痛觉过敏，腱反射消失，振动感觉和本体感觉丧失等。CIPN不仅严重影响患者的健康和生活、还会限制化疗方案的实施进而使病情加重。但在2014年，ASCO发布了CIPN新的防治指南，由于缺乏高质量的、一致性证据，ASCO不推荐使用任何药物用于CIPN的预防(Gansu Medical Journal，2016，Vol.35，No.5)。

常见导致CIPN的药物有铂类(如奥沙利铂)、紫杉烷类(如紫杉醇)和长春碱类等，其中前两种临床应用最为广泛。奥沙利铂(oxaliplatin,OXA)是继顺铂、卡铂之后的第3代铂类抗肿瘤药物,单药或联合治疗多种类型肿瘤都显示出良好的应用前景,联合5-氟脲嘧啶/亚叶酸钙已成为进展期结直肠癌的一线化疗方案。紫杉醇(paclitaxel,PTX)是从红豆杉的树皮中提取的一种抗癌药，临床广泛用于乳腺癌、卵巢癌以及非小细胞肺癌的治疗。

目前认为，CIPN的发展主要是因为影响背根神经节(DRG)的主要感官神经元，DRG的感觉神经元丰富，又无血脑屏障保护，易受损伤。但是CIPN的发病机制至今不明确。OXA的神经毒性机制可能与其抑制了感觉神经元胞体核仁内rRNA合成相关,使蛋白质合成障碍,致感觉神经元细胞器出现异常形态变化及相应的功能损伤。细胞超微结构形态学研究发现,用药后24～48h,DRG内的神经元变性最显著(Journal of China-Japan FriendshipHospital,2007Apr,Vol.21.No.4)。PTX可能是通过破坏DRG上微观结构，导致轴突内的信息传递和供能障碍，引起DRG神经元细胞坏死，从而发挥毒性作用(中国生化药物杂志，2015，47(35)：185-188)。

小檗碱(berberine)又称黄连素，为中药毛茛科黄连等药材的主要活性成分。是一种常见的异哇琳生物碱,分子式C₂₀H₁₈NO₄，临床可用于治疗糖尿病、高血压血脂、心律失常、细菌性痢疾等。研究发现，糖尿病大鼠经小檗碱治疗后痛阈值明显升高，神经传导速度加快，表明小檗碱能够缓解糖尿病诱发的外周神经病变症状(现代中西医结合杂志，2009,18(2):127-129)，且有文献报道，小檗碱治疗糖尿病诱发的周围神经病变(Diabeticperipheral Neuropathy,DPN)的作用机制可能是抑制细胞炎症因子TNF-α的释放(陕西医学杂志，2009，38(4)：392-395)、激活NGS,促进NO释放,改善神经供血(第十届全国心血管药理学术会议暨2010国际心血管疾病与药物高峰论坛)、使高糖引起的DRG的PPARβ、PAR-2、TRPV4、P2X3、n NOS的蛋白和mRNA水平的改变趋向恢复至正常(临床军医杂志，2016，44(8)：847-852)有关。

目前，尚未有小檗碱可以对抗化疗引起的外周神经病变的报道。

发明内容